В развитии эффекта барбитуратов, особенно тиопентал-натрия, большое значение имеет фактор связывания их с белками плазмы, так как только свободная (несвязанная) часть препарата оказывает активное действие, включаясь в распределение между жидкими средами организма, в том числе мозга. Состояние белкового обмена, в частности уровень белка в крови, может непосредственно влиять на глубину и длительность барбитуровой общей анестезии, увеличивающиеся в условиях гипопротеинемии. Связь барбитуратов с белками уменьшается и, следовательно, действие их усиливается в условиях ацидоза и ослабляется при алкалозе (гипервентиляция). Следующей фазой распределения барбитуратов в организме является накопление их в жировых депо, происходящее в течение нескольких часов с момента введения однократной дозы. Из жировых депо они постепенно поступают в кровь, а затем в печень для инактивации. Таким образом, процессы распределения и дезактивации барбитуратов в организме продолжаются много часов после окончания общей анестезии. Опасность кумуляции при введении повторных доз сохраняется более суток даже при полноценной функции печени. Расщепление барбитуратов в печеночных микросомах идет с торможением «печеночного дыхания». Этот процесс нарушается при снижении интенсивности углеводного обмена в печени. Улучшению его способствует преднаркозное введение растворов глюкозы. Продукты расщепления барбитуратов выводятся почками.
Общая анестезия пропанидидом
Пропанидид (эпонтол фирмы «Baier», ФРГ; сомбревин фирмы «Гедеон Рихтер», ВНР) небарбитуровый анесстетик ультракороткого действия. Применяется в анестезиологии с 1964 г.
Физико-химические свойства и фармакокинетикa. Пропанидид представляет собой пропиловый эфир фенолуксусной кислоты. Выпускается в ампулах по 10 мл и представляет собой вязкий маслянистый раствор желтовато-белого цвета, приготовленный с использованием специального растворителя кремофора, так как в воде субстанция препарата нерастворима. В ампуле содержится 500 мг препарата. Пропанидид занимает особое место среди наркотических агентов благодаря своему ультракороткому эффекту (3–6 мин). В печени и крови быстро происходит его ферментативное расщепление до наркотически неактивных метаболитов. Через 25 мин с момента введения препарат перестает определяться в крови. Как и барбитураты, пропанидид частично связывается белками плазмы, наркотическое же действие оказывает свободная часть препарата, поэтому необходимая наркотическая доза его снижается при гипопротеинемии. Продукты ферментативного расщепления пропанидида выделяются с мочой в течение 2 ч.
Стероидная общая анестезия
Первым препаратом стероидного ряда, нашедшим применение в анестезиологии, был гидроксидион (виадрил, пресурен, предион), близкий по химической структуре к гормонам коры надпочечников, но лишенный гормональной активности. После синтеза в 1955 г. виадрил широко применялся в США, а затем в Европе и в нашей стране на протяжении около 20 лет. Являясь препаратом метаболического ряда, он отличается минимальной токсичностью и большой терапевтической широтой действия благодаря сходству с естественными метаболитами человеческого организма. Это обусловливает особые преимущества применения его у больных с нарушением функции паренхиматозных органов, при анестезии в родах и при длительной терапии некоторых патологических состояний (столбняк, алкогольный психоз). Однако важным недостатком является местное раздражающее воздействие препарата на ткани, нередко приводящее к развитию флебитов. Это послужило причиной постепенного ограничения клинического использования виадрила. В настоящее время этот вид общей анестезии представляет в основном исторический интерес, несмотря на то что в нашей стране виадрил воссоздан в 1961 г. в лабораториях ВНИХФИ под названием «предион». Медицинской промышленностью он не производится.
Альтезин (альфатезин, СТ-1341) – новый представитель наркотических агентов стероидного ряда, синтезированный в Великобритании в начале 70-х годов.
Физико-химические свойства и фармакокинетика. Альтезин представляет собой смесь двух прегнандионовых дериватов: стероида I– альфаксолона и стероида II– альфадолона, растворенных в кремофоре – 20% растворе полиоксиэтилированного касторового масла в воде. Стандартный раствор содержит 9 мг стероида I и 3 мг стероида II; рН его близок к нейтральному. Учитывая неоднородный состав препарата, его принято дозировать не в миллиграммах, а в миллилитрах на 1 кг массы тела. Препарат не обладает гормональной активностью. В отличие от виадрила раздражающего влияния на эндотелий сосудов, даже артериальных, не оказывает.
По данным фирмы «Glaxo» (Великобритания), альтезин оказывает широкое терапевтическое действие. Его терапевтический индекс в 4,5 раза выше, чем тиопентал-натрия. Он удаляется из кровотока и инактивируется печенью, не перераспределяясь в тканях, чем объясняются кратковременность его действия и отсутствие кумуляции.
Анестезия натрия оксибутиратом
Первые сообщения Н. Laborit и соавт. о фармакологических свойствах гамма-гидроксибутирата натрия относятся к началу 60-х годов. Они сразу привлекли внимание клиницистов, поскольку речь шла о препарате со снотворными свойствами, потенцирующем эффект наркотических агентов и практически не оказывающем токсического действия ввиду химического сходства с естественным метаболитом мозговой ткани – гамма-аминомасляной кислотой, которая является тормозным медиатором ЦНС. Впервые натрия оксибутират был применен в невропатологии и психиатрии. Хорошие результаты, полученные при длительной терапии некоторых психических заболеваний, неврозов и судорожных состояний, подтвердили безвредность этого препарата для организма человека даже в больших дозах. С середины 60-х годов началось применение натрия оксибутирата в анестезиологии.
Физико-химические свойства и фармакокинетика. Натрия оксибутират представляет собой натриевую соль гамма-оксимасляной кислоты, относящуюся к классу оксикарбоновых кислот жирного ряда. Выпускается отечественной промышленностью в ампулах по 10 мл 20% раствора, хорошо переносимого при любом способе введения в организм (внутривенно, внутримышечно, ректально, внутрь).
Являясь фактически энергетическим субстратом, натрия оксибутират включается в метаболизм и после соответствующих преобразований выводится преимущественно легкими в виде углекислого газа [Лабори Г., 1974]. Только 5% его в первые 8 ч после введения выделяется с мочой. При внутривенном введении натрия оксибутирата в дозе 100 мг/кг максимальная концентрация его в крови достигается к 15-й минуте. При приеме внутрь этот срок удлиняется до 1,5 ч. Через 24 ч препарат перестает определяться в крови [Лебеденко В.Я., 1972].
Общая анестезия кетамином
Клиническое применение кетамина началось с середины 60-х годов и сразу вызвало поток противоречивых публикаций. В дальнейшем наступил период трезвой оценки и тщательного экспериментального и клинического изучения этого ценного по основным свойствам, но «трудного» для клинического использования анестетика, дающего массу центральных побочных эффектов. В результате двадцатилетних исследований уточнены механизмы нейрофизиологического действия кетамина, разработаны оптимальные методы его клинического применения. В современной анестезиологии кетамин занимает одно из ведущих мест.
Физико-химические свойства и фармакокинетика. Кетамин (С1–581, кеталар, кетанест, кетажект, калипсол) представляет собой производное фенциклидина, близкое по химической структуре к галлюциногенам из ряда лизергиновой кислоты. Выпускается во флаконах по 10 мл 5% раствора, стабилизированного хлорбуталом. Водные растворы кетамина стабильны при комнатной температуре; их рН составляет 3,5 –5,5. Препарат хорошо переносим при внутривенном и внутримышечном введении. В нашей стране используется преимущественно калипсол фирмы «Гедеон Рихтер» (ВНР).
Кетамин обладает большой терапевтической широтой действия и ничтожной токсичностью, подтвержденными при длительном применении больших доз в эксперименте и клинике у больных с ожогами. После введения кетамин в силу хорошей жирорастворимости быстро попадает в мозг, а оттуда уже через 10 мин основная его часть перераспределяется в органы с хорошим кровоснабжением. Сбелками крови он связывается мало. Через 2 ч препарат разрушается в печени с образованием нескольких метаболитов, два из которых обладают каталептогенными свойствами, и в течение 2,5–4 ч выделяется с мочой и кишечным содержимым. Бензодиазепины удлиняют действие кетамина за счет торможения расщепления, галогеносодержащие анестетики – за счет замедления перераспределения из мозга [LarsenR., 1985].
Общая анестезия этомидатом
Этомидат (гипномидат), синтезированный в 1965 г., пополнил арсенал средств для кратковременной анестезии. В анестезиологии применяется с начала 70-х годдов.
Физико-химические свойства и фармакокинетика. Этомидат представляет собой карбоксилированный дериват имидазола. Гипномидат выпускается в ампулах по 10 мл раствора, стабилизированного пропиленмиколем и содержащего 2 мг препарата в 1 мл. Максимальная концентрация в крови достигается уже через 1 мин после введения, причем более половины вещества связывается с белками плазмы. В это же время максимум препарата поступает в мозг и другие ткани с хорошим кровоснабжением. Период полураспада этомидата составляет 75 мин [LarsenR., 1985]. Он быстро расщепляется в печени до неактивных метаболитов и в течение 24 ч выводится почками и частично кишечником. В специальном клиническом фармакокинетическом исследовании установлена возможность кумулирующего эффекта этомидата при длительной инфузии (начальная доза 0,2 мг/кг, поддерживающая 2 мг/мин). После 60) мин инфузии действие продолжается в течение 30 мин [SchwildenM. etal., 1981], что требует последовательного снижения почасовых доз препарата при уштельной инфузионной анестезии.