Використання антиоксиданту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину (стр. 4 из 5)

При оцінці впливу трьох варіантів терапії на ліпідний спектр крові лише в групі Г+Т+Л на тлі високих початкових рівнів гіперхолестеринемії (ЗагХС – 7,16±0,15 ммоль/л проти 5,37±0,16 ммоль/л в групі Г та 5,85±0,12 ммоль/л при терапії Г+Т; ХС ЛПНЩ – 5,28±0,19 ммоль/л проти 3,63±0,14 ммоль/л в групі Г та 4±0,16 ммоль/л при терапії Г+Т) було отримано найбільший ефект від гіполіпідемічної терапії – достовірне зниження рівнів усіх показників ліпідного спектру та збільшення ХС ЛПВЩ (рис. 2 і 3). При цьому зниження рівнів МДА, ІА та ХС ЛПНЩ відбувалась за рахунок повільних АЦ.

При обстеженні 42 практично здорових осіб, середній вік яких був 38±1,49 років, контрольний рівень нітратів та нітритів крові становив 0,47±0,03 та 0,16±0,02 мкг/мл, відповідно. У хворих відмічалось зниження як рівня нітратів (p<0,001), так і нітритів (p<0,05) до початку фармакотерапії проти контрольної групи. Під впливом лікування відмічали достовірне збільшення нітритів та нітратів крові лише в групі Г+Т+Л, хоча відмічено вірогідний приріст нітратів та загального вмісту метаболітів NO крові при терапії Г+Т (рис. 4), що також відбувалось переважно за рахунок повільних АЦ.

Примітки для рис. 2 і 3: * - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,05); ** - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,01); *** - достовірна динаміка показників для групи загалом (p<0,001).

Рис. 2. Динаміка ліпідного спектру крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу в залежності від ацетиляторного статусу (у %).

Рис. 3. Динаміка МДА та ліпідного спектру крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу в залежності від ацетиляторного статусу (у%).

Примітки до рис. 4-5: * - p<0,05 між показниками до та після лікування; ** - p<0,01 між показниками до та після лікування; *** - p<0,001 між показниками до та після лікування.

Рис. 4. Динаміка нітратів та нітритів крові при різних варіантах терапії ІХС з ЦД 2 типу (у %).

Аналіз кореляційних зв’язків між рівнем показників ліпідного спектру та нітратів і нітритів крові виявив: достовірні негативні кореляції між рівнем нітритів і такими показниками, як вік, ЗагХС, в-ЛП та МДА (p<0,05); достовірні негативні кореляції між рівнем нітратів та ЗагХС, в-ЛП, ТГ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПНЩ та індексом атерогенності (p<0,05). Дані кореляційної матриці підтверджують патогенетичний взаємозв’язок між станом ліпідного обміну та метаболітами NO, як показниками ендотеліальної дисфункції.

Нами виявлено достовірне зниження частки N-ацетилсульфадимезину серед обох фенотипів ацетилювання та вірогідне зменшення екскреції загального та ацетильованого сульфадимезину, в основному за рахунок останнього та переважно серед повільних АЦ, особливо в групах Г+Т та Г+Т+Л (рис. 5), що свідчить про інгібуючий вплив тіотриазоліну на активність NAT2. Такий результат є неоднозначним для комплексної фармакотерапії препаратами, що метаболізуються за допомогою NAT2, і повинен враховуватись практичними лікарями у виборі тактики поєднання лікарських засобів.

Рис. 5. Динаміка середнього вмісту N-ацетилсульфадимезину в сечі при різних варіантах терапії в залежності від ацетиляторного статусу (у %).

Таким чином, проведені дослідження довели ефективність комплексного застосування глімепіриду з тіотриазоліном та ловастатином у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу.

ВИСНОВКИ

В дисертації теоретично та клінічно доведено доцільність використання тіотриазоліну та ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму NАТ2.

1. У хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу ацетилювання сульфади-мезину характеризується бімодальним поліморфізмом. Кількісне співвідно-шення між фенотипами повільних та швидких АЦ при ЦД 2 типу (54,8%; 45,2%, відповідно) не відрізняється від бімодального співвідношення у здорових осіб (56%; 44%, відповідно) та у хворих на ІХС (44,2%; 55,8%, відповідно) і співпадає з встановленим для європейської популяції.

2. На моделі багатофакторної регресії та шкалі прогнозування фенотипу ацетилювання виявлено асоціативні зв’язки активності NАТ2 з антропологічними показниками. Швидкий фенотип NAT2 є чинником розвитку резистентності до фармакотерапії цукрознижуючими препаратами з групи сульфонілсечовини.

3. У повільних АЦ хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу під впливом глімепіриду відзначено достовірне зниження рівнів цукру крові (з 10,49± 0,45 до 5,84±0,38 ммоль/л в 18.00 в 1-ій групі; з 9,03±0,55 до 7,16±0,41 ммоль/л в 8.00 в 2-ій групі; з 9,01±0,47 до 6,56±0,41 ммоль/л в 8.00 та з 9,65±0,37 до 6,77±0,34 ммоль/л в 18.00 в третій групі), в більшій мірі ніж серед швидких.

4. Під впливом глімепіриду у хворих на ІХС з ЦД 2 типу відмічено достовірне зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 35,81% та 31,46%, відповідно); достовірне зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП (-8,35±1,76%), відношення розміру ЛП/КДР (-8,79±2,11%); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 52,67±6,64% та 51,84±7,94%, відповідно). Відмічається достовірне зниження МДА та ІА (на 11,74±2,08% та 19,78±4,35%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ відмічено достовірне зменшення середньої кількості нападів стенокардії за добу, середньої кількості епізодів та тривалості ішемії (р<0,05), а також зниження рівня МДА та ІА (р<0,01); у швидких – лише зменшення середньої частоти застосування таблеток нітрогліцерину на добу (р<0,05).

5. При поєднаному застосуванні глімепіриду та тіотриазоліну протягом двох місяців у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, окрім перерахованих змін в першій групі, спостерігається: достовірне збільшення ФВ (на 9,99±1,55%) та зменшення тривалості безбольової ішемії міокарду (на 43,0±9,21%); достовірне зниження рівнів ЗагХС, ХС ЛПНЩ, а також збільшення рівнів нітратів крові та загального вмісту метаболітів NO (на 41,72±13,06% та 39,82±9,71%, відповідно). Серед повільних АЦ відмічається достовірне збільшення загального вмісту метаболітів NO (р<0,01) та нітратів крові (р<0,05), у швидких - зменшення величини передньо-заднього розміру ЛП та рівня МДА (р<0,05).

6. При комплексній фармакотерапії ІХС та ЦД 2 типу глімепіридом, тіотриазоліном та ловастатином в порівнянні з 1-ою та 2-ою групами відмічається достовірно вагоміший вплив на наступні показники: зменшення кількості нападів стенокардії та частоти застосування таблеток нітрогліцерину (на 56,91% та 53,78%, відповідно); зменшення кількості та тривалості епізодів ішемії міокарду (на 62,64±5,93% та 73,35±5,01%, відповідно), а також тривалості безбольової ішемії міокарду (на 67,31±6,98%). Крім того, при високих початкових показниках гіперхолестеринемії відбувається достовірне зниження усіх атерогенних складових ліпідного спектру крові і збільшення рівня ХС ЛПВЩ, підвищення рівнів нітритів і нітратів крові (на 46,15±8,76% та 55,22±6,17%, відповідно). При цьому серед повільних АЦ виявлено достовірне зменшення відношення ЛП/КДР, збільшення ФВ та зменшення рівня ХС ЛПНЩ (р<0,05). Достовірна динаміка величини передньо-заднього розміру ЛП, середньої тривалості епізодів ішемії, рівнів МДА, ЗагХС, в-ЛП, ТГ та ХС ЛПДНЩ, ІА, нітратів та нітритів крові (р<0,05 та р<0,01) відбувається за рахунок обох ацетиляторних фенотипів, де також спостерігали вагоміший внесок саме повільних АЦ.

7. Встановлено вплив тіотриазоліну на фермент ІІ фази біотрансфор-мації ліків – NAT2: виявлено пригнічуючий ефект тіотриазоліну на екскрецію загального (на 17–28%) та ацетильованого сульфадимезину (на 22–60%) та вміст N-ацетилсульфадимезину в сечі у хворих на ЦД 2 типу, як у повільних, так і швидких АЦ, але цей вплив був найбільшим для повільного фенотипу ацетилювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для цілеспрямованого вибору препаратів при лікуванні пацієнтів слід проводити фармакологічне тестування з сульфадимезином або математичне визначення фенотипу ацетилювання за допомогою прогностичної моделі чи шкали за даними антропометрії.

2. Комплексна фармакотерапія глімепіридом (в індивідуально ефективній дозі 1-8 мг/добу), тіотриазоліном (перші 10 днів в/м по 2 мл 2,5% розчину, двічі на добу, в подальшому - перорально по 200 мг 3 рази/ добу, протягом 2 місяців) та ловастатином (у дозі 20 мг/добу протягом 2 місяців) є оптимальним варіантом для лікування ІХС та ЦД 2 типу, особливо у повільних ацетиляторів.

3. В клінічній практиці необхідно враховувати здатність тіотриазоліну гальмувати екскрецію сульфадимезину як маркера активності N-ацетилтрансферази-2, що вимагає контролю при комбінації його з іншими лікарськими засобами, які ацетилюються.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О., Власенко М.В. Фармакоепідеміологія та фармакогенетичні аспекти N-ацетилтрансферази при цукровому діабеті // Український терапевтичний журнал. – 2005. - № 1. – С. 51-56. (дисертант створила протокол та провела дослідження, проаналізувала результати визначення ацетиляторного поліморфізму у хворих на цукровий діабет, написала та оформила текст).

2. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Асоціативні з’язки поліморфізму N-ацетилтрансферази-2 у здорових осіб та хворих на ІХС // Вiomedical and biosocial anthropology. - 2006. - № 7. - С. 26-31. (дисертант розробила протокол обстеження здорових осіб та хворих, згідно якого провела визначення антропологічних показників та біохімічне визначеня ацетиляторного статусу, провела статистичну обробку отриманих результатів, написала та оформила текст статті).

3. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Метаболічна корекція ендотелі-альної дисфункції та ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет 2 типу у поєднанні з ІХС // Вiomedical and biosocial anthropology. – 2007. - № 8. – С. 61-64. (дисертант обстежила хворих на ІХС з цукровим діабетом, простежила ефективність різних варіантів терапії, провела статистичну обробку біохімічних результатів, написала та оформила текст статті).