4. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Програма прогнозування характер-ру ацетилювання за допомогою клініко-антропологічних показників // Вiomedical and biosocial anthropology. – 2007. - № 9. – С. 112-116. (дисертант провела визначення антропологічних показників та ацетиляторного статусу, виконала статистичну обробку отриманих результатів, написала та оформила текст статті).
5. Яковлева О.А., Дорошкевич И.А., Косован А.И. Фармакогенети-ческие аспекты N-ацетилтрансферазы у больных сахарным диабетом // Акту-альні питання кардіології та ревматології: Мат. наук.-практ. конф., присвяченої 80-річчю від дня народження член-кор. АМН СРСР, проф. О.Й. Грицюка і 25-річчю КМЦКіР. – Київ, 2003. – С.104.
6. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Контроль дисліпідемій у різних вікових групах у здорових осіб як критерій необхідної гіполіпідемічної терапії // Ліки та життя: ІІ Міжнар. мед.-фармац. конгр. – Київ, 2005. – С. 40-41.
7. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Переваги комплексної (патогене-тичної та метаболічної) терапії ІХС з цукровим діабетом 2 типу // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології: Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. – Вінниця, 2006. – С. 71.
8. Дорошкевич І.О., Яковлева О.О. Негіпоглікемічні ефекти глімепі-риду у хворих на ІХС у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу // Клінічна фармація в Україні: Мат. VІ Всеукр. наук.-практ. конф. – Харків, 2007. – С. 31-32.
9. Дорошкевич І.О. Оцінка активності N-ацетилтрансферази 2 при комплексній фармакотерапії з тіотриазоліном цукрового діабету 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця // Молодь та перспективи сучасної медичної науки: Мат. ІV Міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених. – Вінниця, 2007. – С. 155.
АНОТАЦІЯ
Дорошкевич І.О. Ефективність тіотриазоліну та ловастатину при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на тлі базової терапії глімепіридом в залежності від фенотипів N-ацетилтрансферази 2.– Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 – клінічна фармакологія. Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ, 2008.
Дисертація присвячена вивченню доцільності використання антиокси-данту тіотриазоліну та препарату метаболічної дії ловастатину для підвищення ефективності фармакотерапії ішемічної хвороби серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу глімепіридом з урахуванням поліморфізму N-ацетилтранс-ферази 2.
Вперше проведено порівняльний аналіз структури фенотипового поліморфізмуNAT2 в Центральному регіоні України у здорових осіб з його розподілом при цукровому діабеті та серед хворих на ІХС.Показано, що на Україні, як і в інших країнах Європи, є типовим бімодальний розподіл фенотипів NAT2. Вперше, шляхом математичного моделювання, створено прогностичну модель для визначення фенотипу NAT2 за антропологічними ознаками. Виявлено здатність тіотриазоліну вірогідно гальмувати метаболізм сульфаніламідного тест-препарату, тобто пригнічувати його ацетилювання у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу. Розвиток толерантності до цукрознижуючих похідних сульфонілсечовини за більш короткі строки терапії у швидких АЦ свідчить, що цей фенотип NAT2 менш сприятливий для перебігу, прогнозу та фармакотерапії ЦД 2 типу. Вперше у вітчизняній практиці доведено доцільність та переваги сумісного використання трьох препаратів з різними механізмами дії – глімепіриду, тіотриазоліну та ловастатину в комплексній терапії хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу, оскільки при цьому відбувається достовірна динаміка клініко-інструментальних та біохімічних показників.
Ключові слова: N-ацетилтрансфераза, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, тіотриазолін, глімепірид, ловастатин.
АННОТАЦИЯ
Дорошкевич И.А. Эффективность тиотриазолина и ловастатина при ишемической болезни сердца с сахарным диабетом 2 типа на фоне базисной терапии глимепиридом в зависимости от фенотипов N-ацетилтрансферазы 2.- Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 – клиническая фармакология. Государственное учреждение «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», Киев, 2008.
Диссертация посвящена изучению целесообразности использования антиоксиданта тиотриазолина и препарата метаболического действия ловастатина для повышения эффективности фармакотерапии ишемической болезни сердца с сахарным диабетом 2 типа глимепиридом с учетом полиморфизма N-ацетилтрансферазы 2.
Впервые проведен сравнительный анализ структуры фенотипического полиморфизмаNAT2 в Центральном регионе Украины у здоровых лиц с его распределением при СД и среди больных ИБС. Показано, что на Украине, как и в других странах Европы, типично бимодальное распределение фенотипов NAT2, поэтому его нельзя считать предиктором этих заболеваний. Впервые, путем математического моделирования, создана прогностическая модель определения фенотипа NAT2 при использовании антропологических показателей. Выявлена способность тиотриазолина достоверно замедлять метаболизм сульфаниламид-ного тест-препарата, то есть угнетать его ацетилирование у больных ИБС с СД 2 типа, причем это влияние больше проявляется у медленных АЦ. Впервые, в отечественной практике, доказана обоснованность и преимущества совместного использования трех препаратов с разными механизмами действия – глимепирида, тиотриазолина и ловастатина при комплексной терапии больных ИБС с СД 2 типа, поскольку при этом происходит достоверная динамику клинико-инструментальных и биохимических показателей.
Так, у больных ИБС с СД 2 типа на фоне терапии глимепиридом выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии и частоты использования таблеток нитроглицерина (p<0,05); достоверное (p<0,05) уменьшение величины переднезаднего размера ЛП (-8,35±1,76%), соотношения размера ЛП/КДР (на 8,79±2,11%); уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии миокарда (-52,67±6,64% и -51,84±7,94%, соответственно); снижение МДА и ИА. Изменения данных показателей происходили, в основном за счет медленных АЦ. При комплексном использовании глимепирида и тиотриазолина на протяжении двух месяцев у больных ИБС с СД 2 типа, кроме перечисленных изменений в первой группе, наблюдалось: достоверное увеличение ФВ (9,99±1,55%); уменьшение длительности безболевой ишемии миокарда (на 43,0±9,21%). Отмечается достоверное снижение общего ХС, ХС ЛПНП и ИА, также увеличение уровня нитратов крови и общего содержания метаболитов NO (на 41,72±13,06% и 39,82±9,71%, соответственно), что также происходило, в основном за счет медленных АЦ. При фармакотерапии глимепиридом, тиотриазолином и ловастатином, в сравнении с 1-ой и 2-ой группами, отмечается достоверно большее влияние на следующие показатели: уменшение количества приступов стенокардии и частоты использования таблеток нитроглицерина; уменьшение количества и длительности эпизодов ишемии миокарда (на 62,64±5,93% и на 73,35±5,01%, соответственно), а также длительности безболевой ишемии миокарда (на 67,31±6,98%). Кроме того, при высоких начальных показателях гиперхолестеринемии наблюдается достоверное снижение всех атерогенных составляющих липидного спектра крови и увеличение уровня ХС ЛПВП, повышение уровня нитритов и нитратов крови (на 46,15±8,76% и 55,22±6,17%, соответственно), причем также наблюдали больший вклад медленные АЦ в динамику показателей.
Ключевые слова: N-ацетилтрансфераза, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, тиотриазолин, глимепирид, ловастатин.
SUMMARY
Doroshkevich I.O. Efficacy of thiotriazolin and lovastatin in ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus against the basic therapy of glimepiride depending on phenotype of N-acetyltransferase 2. – Manuscript.
Dissertation for the scientific degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.28 – Clinical Pharmacology. State institution “Institute of Pharmaco-logy and Toxicology of Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Kyiv, 2008.
The dissertation is devoted to study the rationality of use of antioxidant thiotriazolin and the drug with metabolic activity lovastatin for increase of pharmacotherapy efficacy in ischemic heart disease combined with type 2 diabetes mellitus against the basic therapy of glimepiride considering the phenotype of N-acetyltransferase 2.
The structure of phenotypical polymorphism of NAT2 in Central region of Ukraine in healthy persons, patients with type 2 diabetes mellitus and ischemic heart disease was established first. It has been shown that bimodal distribution of NAT2 phenotype in Ukraine was just like in Europe.The prognostic model of NAT2 phenotype determination by anthropological datawas first created using mathematical modelling.The ability of thiotriazolin to inhibit significantly metabolism (acetylization) of sulfonamide test-drug was revealed. The practicability expediency and advantages of combination of three drugs with different mechanism of action – glimepiride, thiotriazolin and lovastatin in complex therapy of patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus, considering positive clinico-instrumental and biochemical dynamics were first proved in home practice.
Key words: N-acetyltransferase, diabetes mellitus, ischemic heart disease, thiotriazolin, glimepiride, lovastatin.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АЦ - ацетилятор
Г - глімепірид
ГХ - гіпертонічна хвороба
ГМГ-КоА-редуктаза – гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктаза
ЗагХС – загальний холестерин
ІА, ИА – індекс атерогенності
ІХС, ИБС – ішемічна хвороба серця
КМП - Київмедпрепарат
Л – ловастатин
ЛП - ліве передсердя
ЛП/КДР - відношення розміру лівого передсердя до кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка
МДА – малоновий діальдегід
НК - недостатність кровообігу
Т - тіотриазолін
ТГ – тригліцериди
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ХС ЛПВЩ, ХС ЛПВП – холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПНЩ, ХС ЛПНП – холестерин ліпопротеїдів низької щільності
ХС ЛПДНЩ,
ХС ЛПОНП – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності ЦД 2 типу,
СД 2 типа – цукровий діабет 2 типу
NAT2 – N-ацетилтрансфераза 2
NO - оксид азоту