2. Непосредственное и косвенное воздействие лекарственных веществ на функцию почек
При изменении мочеотделения, возникающем после введения в организм лекарственного вещества, трудно сразу судить, имеем ли мы дело с прямым влиянием на процессы, происходящие в почках, или косвенным, опосредованным через нейрогуморальные механизмы, изменение гемодинамики и др. Ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Например, угнетение диуреза нередко служит поводом считать используемый препарат противопоказанным при нарушении функции почек. До начала 60-х годов лишь в единичных зарубежных работах делались попытки разграничить прямое и косвенное действие фармакологических веществ на почки. В связи с этим в нашей лаборатории были начаты систематические исследования в данном направлении. Изучению подверглись многие группы биологически активных веществ: медиаторы нервного возбуждения, ингибиторы ферментов, сердечные гликозиды, гормональные препараты, ряд синтетических соединений и др. Данные, полученные при изучении каждого вещества, подробно будут изложены в соответствующих главах. В настоящем разделе вопрос представлен в самом общем виде.
Основным методом наших исследований, как это принято и в других лабораториях, было сравнение эффектов, наблюдаемых при введении веществ в общий кровоток (например, подкожно или внутривенно) и при инфузии их в артерию одной из почек. Во втором случае мочу собирали раздельно из каждого мочеточника, вторая почка служила контролем. Другим контролем был исходный фон, на котором происходило мочеотделение. Односторонняя реакция при отсутствии или очень слабой реакции с противоположной стороны указывала на непосредственное действие препарата на почку. Использовать этот метод можно как в условиях острого, так и хронического опыта на животных с раздельно выведенными мочеточниками и катетеризацией почечной артерии.
В настоящее время накоплены экспериментальные данные о том, что не только вещества, для которых действие на почки является основным (диуретики, АДГ, альдостерон и др.), но и другие соединения могут непосредственно влиять на процессы, происходящие в почках. Это влияние может не совпадать с эффектами резорбтивного действия. Так, в 1962 г. Г. Д. Аникин установил, что ацетилхолин, оказывающий, как известно, при обычном введении антидиуретическое действие, будучи введен в почечный кровоток, вызывает усиление диуреза за счет угнетения канальцевой реабсорбции воды при неизменной фильтрации. Диурез другой почки при этом не изменялся. Подробнее этот вопрос будет рассмотрен в специальной главе. В настоящем разделе сделана попытка показать, что прямое и косвенное действия веществ могут оказаться различными, причем косвенное действие в обычных условиях маскирует непосредственное влияние. Могут наблюдаться случаи, когда вещество оказывает только непосредственное (например, многие мочегонные препараты) или же, наоборот, только косвенное действие на почки. В последнем случае при введении в почечную артерию одностороннее действие не выявляется. Примером может служить диуретическое и салуретическое действие дигидроэрготамина.
Таким образом, фармакологические вещества могут оказывать на почки прямое или косвенное, а также и прямое и косвенное воздействия одновременно. В последнем случае прямое и опосредованное действия могут совпадать или быть разнонаправленными. Все это следует, конечно, учитывать при изучении влияния фармакологических средств на функцию почек. Так, например, при изучении механизма диуретического действия сердечных гликозидов были установлены некоторые особенности их прямого угнетающего влияния на канальцевый транспорт воды и электролитов. Это дало возможность впоследствии значительно расширить фармакологическую характеристику данной группы лекарственных веществ.
Прямое действие на почки реализуется главным образом путем изменения транспорта воды и растворенных в ней веществ в канальцевом эпителии, а также путем влияния на внутрипочечную гемодинамику, что в свою очередь может изменить клубочковую фильтрацию или функцию концентрирующего механизма почки, а также вести к включению или выключению отдельных групп нефронов. Кроме того, не исключено влияние на фильтрацию, связанное с изменением проницаемости клубочкового фильтра. Что касается косвенного действия, то, прежде всего, следует учитывать мощные нервные и особенно гормональные влияния на мочеотделение. В связи с тем, что большинство веществ, влияющих на регуляторные механизмы, может косвенно изменять функцию почек, далее будут подробно рассмотрены нервные и гуморальные влияния на почку. Непрямое действие на мочеотделение может реализоваться и другими путями, например при изменениях общей гемодинамики, а также перераспределении жидкости в организме. В обоих случаях вполне вероятно рефлекторное изменение секреции гормонов нейрогипофиза и коры надпочечника, а возможно, и гипотетического натрийуретического фактора. Кроме того, не исключено, что косвенные влияния на почки могут опосредоваться через биологически активные вещества негормонального происхождения, а также путем интероцептивных влияний при изменении метаболизма или деятельности других органов.
Разумеется, фармакологи должны следить за новыми данными относительно физиологии почек, чтобы использовать их для правильной оценки действия лекарственных веществ.
3. Почки и высшая нервная деятельность
Если не считать знаменитого укола К. Бернара в дно четвертого желудочка, который наряду с другими эффектами вызвал полиурию, центральные влияния на деятельность почек начали изучаться лишь в XX веке. В самом его начале А. И. Карпинский по предложению В. М. Бехтерева исследовал влияние на диурез раздражений, наносимых в различных участках коры головного мозга. Раздражение коры индукционным током, особенно в области верхней части прецентральной извилины, усиливало диурез почки с противоположной стороны. Различные влияния, как-то: испуг, боль, жажда — также изменяли диурез. Выступая по поводу доклада А. И. Карпинского, В. М. Бехтерев в 1904 г. отметил, что функция почек подвержена как подкорковым, так и корковым влияниям. По мнению В. М. Бехтерева, желательно в условиях хронического опыта исследовать рефлекторные влияния на почки со стороны различных органов чувств. Позже им было показано, что один только вид воды может усиливать у собаки мочеотделение.
На II Всесоюзном съезде физиологов в 1926 г. К. М. Быков и И. А. Алексеев-Беркман сообщили о выработке условных рефлексов на деятельность почек. После того как собаке несколько раз вводили воду в прямую кишку, усиление диуреза у нее начиналось уже только при помещении ее в станок или в ответ на введение и немедленное выпускание воды из прямой кишки. Был выработан также условный рефлекс на звуковой раздражитель с дифференцировкой. К. М. Быков обратил внимание на возможность образования условных рефлексов на диурез в повседневной жизни. Удалось получить условный рефлекс на введение воды в желудок с помощью зонда, после чего полиурия наступала после введения одного лишь зонда, причем повышался и натрийурез, что дало повод автору считать условнорефлекторный диурез осмотическим. Ваlint (1959) установил, что усиление натрийуреза при условнорефлекторной полиурии зависит от снижения реабсорбции натрия и считает это следствием торможения антинатрийуретической системы. В отличие от диуреза после водной нагрузки в этом случае, как правило, не повышается выделение «осмотически свободной» воды.
Были выработаны условные рефлексы также на анурию. Для этого Л. Г. Лейбсон в лаборатории Л. А. Орбели использовал в качестве безусловного раздражителя электрическое раздражение седалищного нерва, а В. Л. Балакшина - раздражение слабым индукционным током устьев мочеточников. В. Л. Балакшина подробно исследовала механизм условнорефлекторных влияний на диурез. После денервации одной почки условные рефлексы на ней сохранились, хотя наступали несколько медленнее. После выключения гипофиза денервированная почка теряла способность к условнорефлекторному ответу, так же как и к выработке условных рефлексов, тогда как почка с сохраненной иннервацией четко отвечала на раздражители, а новые рефлексы вырабатывались на ней даже легче. Таким образом, в механизме условнорефлекторных влияний на диурез важное значение имеет не только нервный, но и гуморальный путь. Этим был подтвержден ранее сделанный вывод К. М. Быкова и А. И. Алексеева-Беркмана о том, что в передаче центральных влияний на почки участвует два звена: нервное и гуморальное.
Образование условных рефлексов наблюдается у детей раннего возраста. Так, например, кефир, получаемый через рожок, у грудных детей вызывал полиурию, которая не наблюдалась, если их кормили кашей с ложечки. Если же кашу давали через рожок, отмечалась полиурия, которую объясняют тем, что сосательные движения сделались условным раздражителем, вызывающим диурез.
М. А. Усиевич провел в лаборатории И. П. Павлова большую работу по изучению влияния функционального состояния коры на работу внутренних органов, в том числе почек. Замечено, что обстановка камеры, а также различные внешние раздражители резко сказываются на диурез. Положительный условный раздражитель угнетает деятельность почек, тогда как
Тормозной раздражитель усиливает Диурез, если Торможение концентрировано. Такая же закономерность обнаруживается и по отношению к другим органам. Автор объясняет это индукционными отношениями: возбудительный процесс по закону отрицательной индукции угнетает деятельность почек (или другого органа) и, наоборот, концентрированное торможение по закону положительной индукции усиливает диурез.