Виробництво лікарських препаратів, що знаходяться під тиском (стр. 4 из 8)

У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рослинні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони наближаються до кремів.

Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усередині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення повної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.

4.3 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої фази.

У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь- якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.

Основними чинниками, що впливають на якість лікарських засобів-суспензій, є:

1. фізико-хімічні властивості речовин, що входять до складу;

2. співвідношення між компонентами наповнювача;

3. конструктивні особливості упаковки;

4. температурні умови експлуатації контейнерів.

У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися тривалий час і не поступаються тривалості зберігання активної речовини в сухому вигляді.

Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться під тиском, можна виділити такі:

1. можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі;

2. виражений пролонгований ефект;

3. регулювання дії зміною розміру частинок.

Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під тиском,— термодинамічна нестійкість, що є їх природним станом.

Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної (седиментаційної) стійкості.

На стабільність суспензій також впливають густина та в'язкість рідкої фази.

Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспензій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.

Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є зниження поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз додаванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи. Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАР, гліколі).

У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уводять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що можуть утворювати агрегати.

На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки. Найменше агрегування частинок відбувається в металевих контейнерах, найбільше — у скляних.

Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищувати 40 — 50 мкм, а для інгаляційних — найкращий ефект отриманий при розмірі частинок 5 — 10 мкм. При цьому концентрація порошку складає не більше 10 %. Порошок не повинен бути гідрофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться в розмірах.

4.4 ВИГОТОВЛЕННЯ КОНТЕЙНЕРІВ ТА СПОСОБИ НАПОВНЕННЯ ЇХ ПРОПЕЛЕНТОМ

Виробництво контейнерів має бути зосереджене на одному спеціалізованому підприємстві, на якому виготовляються і клапанно-розпилювальні системи; виконується підготовка пропелентів або їх сумішей, концентратів; проводиться заповнення контейнерів і контроль їх якості (рис. 5).

Рис. 5. Схема виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском

Виробництво алюмінієвих моноблочних контейнерів здійснюється їх формуванням із плоских заготовок на пресах ударного типу, а формування горловини проводиться на спеціальних багатошпиндельних конусоподібних автоматах. При цьому виконується 12—14 і більше операцій залежно від діаметра контейнера.

Виготовлення скляних контейнерів проводиться з нейтрального боросилікатного скла на автоматичних високопродуктивних склоформувальних машинах.

Процес їх виробництва пов'язаний із подвійним випалюванням у горизонтальних печах із температурним максимумом 640 — 650 °С для усунення або ослаблення залишкових внутрішніх напруг скла.

Після формування вони покриваються поліетиленовим або полівінілхлоридним захисним покриттям.

Пластмасові контейнери виготовляють методом вакуум-формовки (моноблочні) або литтям під тиском (дводетальні) на формувальних або ливарних машинах.

Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах з переробки пластмас.

Виробництво хладонів (пропелентів) організовано на хімічних підприємствах; на фармацевтичні вони надходять у великих кількостях у спеціальних ємкостях.

Приготування сумішей зріджених пропелентів і подача їх на лінію наповнення є складними і специфічними операціями для виробництва, що вимагають особливих умов і обладнання, яке працює під тиском.

На сьогодні існує чотири методи заповнення контейнерів про- пелентами:

1. наповнення під тиском;

2. низькотемпературний спосіб, або «холодне наповнення»;

3. метод наповнення стиснутими газами;

4. метод наповнення розчинними стиснутими газами.

Основним при виробництві лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є метод наповнення. Принцип його полягає в тому, що в наповнені продуктом і герметизовані клапаном ємкості нагнітається пропелент.

Для наповнення контейнерів існує велика кількість автоматичних установок і ліній, продуктивність яких може бути від 2 до 20 млн упаковок за рік. Технологічна лінія включає всі операції, наведені на рис. 6.

Рис. 6. Схема технологічної лінії наповнення контейнерів

Контейнери завантажують на стрічку транспортера і подають у мийну машину (1), де вони проходять стадію миття, обполіскуються, обробляються парою і висушуються. Після цього по транспортеру (2) подаються на лінію наповнення. Для рівномірної продуктивності автоматів контейнери спочатку потрапляють на стіл-накопичувач (3), а потім по конвеєрному стрічковому транспортері (4) надходять на автомат (5) для продування стерильним стиснутим повітрям. Далі автоматичний дозувальний пристрій (6) наповнює контейнер концентратом, після чого з нього видаляється повітря. Для цих цілей автоматична головка (7) дозує 1 — 2 краплі зрідженого пропеленту. Випаровуючись, пропелент витісняє повітря, що знаходиться в контейнері. Процес герметизації контейнерів здійснюється на автоматі (8) закріпленням клапана. Закріплення клапана може здійснюватися двома способами: за допомогою розтискних цанг або закаткою через обертання роликів навколо горловини контейнера. Після цього вони надходять до дозаторів (9), що впорскують у них пропелент (хладон) під тиском. Порціонні дозатори можуть бути роторного або лінійного типу. Після заповнення пропелентом контейнери проходять перевірку на міцність і герметичність у водяній ванні (10) при температурі 45±5 °С протягом 15 — 30 хв (для скляних) або 10 — 20 хв (для металевих). При нагріванні контейнерів у них створюється підвищений тиск, і вони або вибухають, або виділяють пропелент, помітний за бульбашками, які піднімаються у воді. Браковані контейнери виймаються з ванни ручним способом.

Деякі лінії виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском, обладнані спеціальними детекторами з газовими аналізаторами, які контролюють і фіксують найменшу кількість виходу пропеленту з контейнерів. Негерметичні контейнери відбраковуються автоматично.

Далі вони конвеєром надходять у сушильний тунель (11) і просушуються після води, а потім проходять контрольне зважування на автоматичних вагах (12). При зміні маси контейнери відбраковуються автоматично.

Якщо упаковки містять стиснутий газ як пропелент, то їх контролюють на наявність тиску газу за допомогою манометра. Контейнери, що не містять газу, відбраковуються автоматично (13). Після цього вони обладнуються розпилювачами (14), перевірка якості яких здійснюється на спеціальному автоматичному пристрої. За допомогою автоматичного орієнтуючого обладнання (15) їх накривають захисними ковпачками. Автомат 16 маркує контейнери (серія, термін придатності та інші дані). Після цього вони надходять на лінію упаковки (17), (18), (19), (20), де їх поміщають у пенали і додають інструкцію з використання. Потім їх пакують у транспортну тару і обандеролюють.

РОЗДІЛ 5. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТА УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ ПРЕПАРАТІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Випробування лікарських засобів, що знаходяться під тиском, на заводах проводиться відділом якості відповідно до НТД на даний препарат. Необхідно відзначити, що якість цієї групи препаратів залежить від багатьох чинників і вимагає особливої форми контролю, тому що після закупорки контейнера неможливо внести зміни до складу препарату.

Стандартизація лікарських засобів, що знаходяться під тиском, містить у собі декілька видів контролю:

1. органолептичний,

2. фізико-хімічний,

3. хімічний,

4. мікробіологічний,

5. біологічний контроль (за наявності в складі серцевих глікозидів та ін.).

Внутрішній тиск в контейнері повинен відповідати вимогам окремої статті. Його визначають манометром, клас точності якого має бути 2,5. Заповнені упаковки перевіряються на міцність і герметичність. Визначення виходу вмісту контейнера X, %, проводять за формулою:

де: