Виробництво лікарських препаратів, що знаходяться під тиском (стр. 7 из 8)

Якщо немає інших зазначень в інструкціях для пацієнтів, інгалятор струшують протягом 5 с, випускають одну дозу і відкидають. Перевернутий інгалятор розряджають у прилад, натискуючи на клапан протягом часу, необхідного для повного витягання однієї дози.

Процедуру повторюють, доки число випущених доз не складе мінімальну рекомендовану дозу. За допомогою підхожого розчинника кількісно переносять вміст приладу та визначають в ньому вміст діючої речовини.

Процедуру повторюють для наступних двох доз.

Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться (n / 2) + 1 доз, де n — число доз, зазначене на етикетці. Збирають 4 дози, використовуючи процедуру, описану вище.

Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться 3 дози. Збирають ці 3 дози, використовуючи процедуру, описану вище.

Для препаратів, що містять більше однієї діючої речовини, випробування на однорідністьдози, що доставляється, проводять для кожної діючої речовини.

Якщо немає інших зазначень, препарат витримує випробування, якщо вміст діючої речовини у 9 із 10 доз знаходиться в межах від 75 % до 125 % від середнього значення і всі одержані результати знаходяться в межах від 65 % до 135 %. Якщо 2 або 3 значення виходять за межі 75 – 125 %, випробування повторюють ще для 2 інгаляторів. Не більше 3 із 30 одержаних значень можуть виходити за межі 75 - 125 % і жодне значення не має знаходитися за межами 65 - 135 %.

Доза дрібнодисперсних часток.

Це випробування застосовується для визначення кількості речовини у вигляді дрібнодисперсних часток в аерозольній хмарі, шо утворюється лікарськими засобами для інгаляції.

Якщо немає інших зазначень, можна використати один із пристроїв і одну з методик випробування, наведених нижче.

Необхідно періодично здійснювати вимірювання ступіня разом із підтвердженням інших розмірів, критичних для ефективної роботи імпактора.

Повторне захоплення. Для забезпечення ефективного захоплення часток кожну пластину покривають гліцерином, силіконовою олією або подібною рідиною з високою в'язкістю, як правило, очищеною від леткого розчинника. Валідація покриття пластини має бути частиною валідаціі методу; в обгрунтованих і дозволених випадках валідацію покриття можна не проводити.

Баланс мас. Загальна маса діючої речовини має бути не менше 75 % і не більше 125 % від середньої дози, що доставляється, визначеної при випробуванні однорідності дози, що доставляється. Це не є випробуванням інгалятора, але є гарантією вірогідності результатів.

Використовуваний прилад - багатоступеневий рідинний імпінджер

Багатоступеневий рідинний імпінджер складається зі ступенів для фракційного осадження часток 1 (передсепаратор), 2, 3, 4 і зі ступеня вбудованого фільтра - ступінь 5, (Рис. 8). Ступінь фракційного осадження часток складається з верхньої горизонтальної металевої роздільної перегородки (B), черезяку проходить вхідний металевий патрубок сопла (А) із пластиною для фракційного осадження часток (D). Скляний циліндр (Е) з отвором для вводу проб (F) утворює вертикальну стінку ступеня, а через нижню горизонтальну металеву роздільну перегородку (G) патрубок (Н) сполучається з наступним нижнім ступенем. Патрубок у ступінь 4 (U) закінчується багатосопловою конструкцією. Пластина для фракційного осадження часток (D) закріплена у металевій рамці (J), що прикріплена за допомогою двох дротів (K) до муфти (L), закріпленої на патрубку сопла. Горизонтальна поверхня збиральної пластини перпендикулярна осі патрубка сопла та вирівняна по центру. Верхня поверхня пластини для фракційного осадження часток дещо піднесена над кромкою металевої рамки. Виїмка за периметром горизонтальної роздільної перегородки регулює положення скляного циліндра. Скляні циліндри герметично ущільнені по відношеннюдо горизонтальних роздільних перегородок за допомогою ущільнювача (М) і при складанні затиснуті шістьма болтами (N). Отвори для відбору проб закривають пробками. Нижня сторона нижньої роздільної перегородки ступеня 4 має концентричний виступ із гумовим кільцем (Р), що ущільнює кромку вміщеного у тримач фільтра. Тримач фільтра (R) сконструйований у вигляді резервуара з концентричною виїмкою, в яку щільно посаджена перфорована основа для фільтра (S). Тримач фільтра має розміри, відповідні фільтрам із діаметром 76 мм. Комплект ступенів для фракційного осадження часток кріпиться на тримачі фільтра за допомогою двох клямок (T). До вхідного патрубка сопла ступеня 1 імпінджера приєднують порт для вводу проби.

Рис. 8. Багатоступеневий рідинний імпінджер

Гумове кільце на патрубку сопла забезпечує повітронепроникне приєднання до порту вводу проби. Необхідно використовувати перехідник із підхожою ротовою насадкою для забезпечення повітронепроникного з'єднання між інгалятором і портом для вводу проби. Передня частина насадки інгалятора має знаходитися на одному рівні з передньою частиною порту для вводу проб.

Розподіляють 20 мл розчинника, здатного розчинити діючу речовину, у кожному із ступенів 1 - 4 і вставляють пробки. Нахиляють прилад, щоб змочити пробки і таким чином нейтралізувати електростатичний заряд. Розміщують у ступені 5 підхожий фільтр для кількісного збору діючої речовини та збирають прилад. Перехідник із підхожою ротовою насадкою поміщають на порт для вводу проби таким чином, щоб кінець ротової насадки розпилювача у вставленому стані розташовувався вздовж горизонтальної осі порту для вводу проб, а інгалятор був розташований як при використанні. До вихідного патрубка приладу приєднують підхожий вакуумний насос і регулюють швидкість повітряного потоку через прилад таким чином, щоб на вході в порт для вводу проб вимірюване значення становило ЗО л/хв (±5 %). Вимикають насос.

Якщо немає інших зазначень в інструкції для пацієнтів, інгалятор струшують протягом 5 с, випускають одну дозу та відкидають. Вмикають насос, приєднаний до приладу, встановлюють кінець ротової насадки у перехідник і випускають одну дозу у прилад, натискаючи на клапан протягом часу, необхідного для повного витягання однієї дози. Чекають близько 5 с перед видаленням інгалятора, приєднаного до перехід ника. Повторюють процедуру. Число випущених доз має бути зведене до мінімуму і, як правило, не перевищувати 10. Число доз має бути достатнім, щоб забезпечити правильне і точне визначення дози дрібнодисперсних часток. Після останнього витягання чекають 5 с, потім вимикають насос.

Розбирають ступінь приладу, що містить фільтр. Обережно виймають фільтр і екстрагують діючу речовину відповідною кількістю розчинника. Видаляють порт для вводу проб і перехідник для ротової насадки із приладу й екстрагують діючу речовину відповідною кількістю розчинника. Якщо необхідно, розчинником обполіскують внутрішню поверхню вхідного патрубка сопла ступеня 1, дозволяючи розчиннику протікати у ступінь. Екстрагують діючу речовину із внутрішніх стінок і збиральної пластини кожного із чотирьох верхніх ступенів приладу розчином, що знаходиться у відповідному ступені, обережно нахиляючи і обертаючи прилад; при цьому необхідно стежити, щоб рідина не перетікала з одного ступеня на інший.

Використовуючи підхожий метод аналізу, визначають вміст діючої речовини, шо знаходитеся в кожному об'ємі розчинника.

На основі аналізу розчинів, обчислюють масу діючої речовини, осадженої на кожному ступені, на одну дозу, а також масу діючої речовини на одну дозу, осілої у порті для вводу проб, у перехіднику для ротової насадки і у попередньому сепараторі, якщо він використовувався.

Починаючи з кінцевої точки збору (фільтр або МОС), складають таблицю сумарної маси у залежності від діаметра перерізу на відповідному ступені (Табл. 2). За допомогою інтерполяції обчислюють масу діючої речовини у вигляді часток, розмір яких менше 5 мкм. Ця величина є дозою дрібнодисперсних часток (FPD).

Таблиця 2

Розрахунки для приладу - багатоступеневий рідинний імпінджер.

Ефективний діаметр (мкм)	Маса діючої речовини, осадженої з однієї дози	Сумарна маса діючої речовини, осадженої з однієї дози	Сумарна фракція діючої речовини (%)
d4 = 1.7 * q [1]	Маса зі ступеня 5, m5 [2]	C4 = m5	f4 = (с4 / с) * 100
d3 = 3.1 * q [1]	Маса зі ступеня 4, m4	С3 = С4 + m4	f3= (с3 / с) * 100
d2= 6.8 * q [1]	Маса зі ступеня 3, m3	С2 = С3 + mз	f2=(с2 / с) * 100
Маса зі ступеня 2, m2	C = C2 + m2	100
[1] Використовують , де Q швидкість потоку при випробуванні, у літрах на хвилину.[2] ступінь 5 - ступінь з фільтром

Якщо необхідно і прийнятно (наприклад, у разі log-нормального розподілу), будують графік залежності зібраної фракції діючої речовини від ефективного діаметра на логарифмічному папері; одержаний графік використовують для визначення середнього аеродинамічного діаметра маси (М МAD) і геометричного стандартного відхилення (GSD), відповідно. Можуть бути також використані відповідні обчислювальні методи.