IIIВ фаза клинически представляет развернутую картину СПИДа. За счет глубокого поражения иммунной системы (количество СД4+ лимфоцитов менее 200 в 1 мм ) оппортунистическая инфекция приобретает генерализованный характер, развиваются или наслаиваются на инфекционный процесс новообразования в виде диссеминированной саркомы и злокачественной лимфомы. Из инфекционных возбудителей чаще всего встречаются пневмоцисты, кандида, вирусы герпетической группы (вирус простого герпеса, герпес зостер, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). Инфекционный процесс также вызывают микобактерии, легионеллы, кандида, сальмонеллы, микоплазмы, а также в южном регионе токсоплазмы, криптоспоридии, стронгилоидии, гистоплазмы, криптококки и ряд других возбудителей. В зависимости от преимущественной локализации очага выделяют ряд клинических форм: а) с преимущественным поражением легких (до 60% случаев), б) с поражением желудочно-кишечного тракта, в) с церебральными поражениями и/или психоневрологическими проявлениями, г) с поражением кожи и слизистых оболочек, д) генерализованные и/или септические формы, е) недифференцированные формы, в основном с астеновегетативным синдромом, длительной лихорадкой и потерей массы тела. В целом заболевание характеризуется развитием гнойных осложнений, астенией, больной более половины времени вынужден находиться в постели. В процессе болезни этиологические факторы могут меняться.
IV (терминальная) стадия протекает с максимальным развертыванием клиники, развивается кахексия, держится лихорадка, выражена интоксикация, больной все время проводит в кровати. Развивается деменция. Нарастает вирусемия, содержание лимфоцитов достигает критических величин. Болезнь прогрессирует и больной погибает.
Последняя классификация вобрала все лучшее, что было накоплено клинической мыслью за десятилетие работы с больными и наиболее адекватно отражает связь патогенеза болезни с клиникой.
В категорию А входят бессимптомная ВИЧ-инфекция, острая ВИЧ-инфекция и персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ГЛАП) в случаях подтвержденного диагноза лабораторно. Категория В включает все те клинические варианты ВИЧ-инфекции, которые нельзя включить в категории А и С, в классификации В.И.Покровского она соответствует IIIA - стадии болезни, т.е. переходной от ГЛАП к СПИД-ассоциируемому комплексу, не отяжеленному генерализованной инфекцией или опухолевым процессом. Сюда относятся ротоглоточный кандидоз, бациллярный ангиоматоз, диарея или лихорадка длительностью свыше месяца, волосатая лейкоплакия языка, опоясывающий или простой герпес. К категории С подпадают все те случаи, когда хотя бы однократно выявлялось одно из 12 СПИД-индикаторных заболеваний, включенных в официальный перечень.
Из существующих классификаций нетрудно убедиться, что ВИЧ-инфекция не имеет своего собственного, клинически очерченного статуса, ее клиника в развернутой фазе болезни - это клиника тех, преимущественно оппортунистических инфекций или опухолей, которые наслаиваются на иммунологически дефицитный организм. Поэтому сформировалось понятие “СПИД-ассоциируемые заболевания”, куда входят те наиболее часто развивающиеся инфекционные, паразитарные, грибковые или неопластические процессы, которые чаще всего являются клиническим проявлением ВИЧ индуцированного вторичного иммунодефицита.
Разработка клинической классификации позволила с одной стороны унифицировать подходы к клинической оценке болезни, она же определила тот спектр болезней, которые наиболее часто и наиболее характерно отражают манифестную форму ВИЧ-инфекции, представить в едином целом схему фаз течения болезни, классифицировать состояния, наблюдаемые наиболее закономерно
Разновидности ВИЧ
Для вируса иммунодефицита человека характерна высокая частота генетических изменений, возникающих в процессе самовоспроизведения. Частота возникновения ошибок у ВИЧ составляет 10-3 — 10-4 ошибок / (геном * цикл репликации), что на несколько порядков больше аналогичной величины у эукариот. Длина генома ВИЧ составляет примерно 104 нуклеотидов. Из этого следует, что практически каждый вирус хотя бы на один нуклеотид отличается от своего предшественника. В природе ВИЧ существует в виде множества квази-видов, являясь при этом одной таксономической единицей. В процессе исследования ВИЧ все-таки были обнаружены разновидности, которые значительно отличались друг от друга по нескольким признакам, в частности различной структурой генома. Разновидности ВИЧ обозначаются арабскими цифрами. На сегоднешний день известы ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИЧ-3, ВИЧ-4.
ВИЧ-1 — первый представитель группы, открытый в 1983 году. Является наиболее распространенной формой.
ВИЧ-2 — вид вируса иммунодефицита человека, идентифицированный в 1986 году [30]. По сравнению с ВИЧ-1, ВИЧ-2 изучен в значительно меньшей степени. ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 в структуре генома. Известно, что ВИЧ-2 менее патогенен и передается с меньшей вероятностью, чем ВИЧ-1. Отмечено, что люди, инфицированные ВИЧ-2, обладают слабым иммунитетом к ВИЧ-1.
ВИЧ-3 — редкая разновидность, об открытии которой было сообщено в 1988[31]. Обнаруженный вирус не реагировал с антителами других известных групп, а также обладал значительными отличиями в структуре генома.
ВИЧ-4 — редкая разновидность вируса, обнаруженная в 1986 году[32].
Глобальная эпидемия ВИЧ-инфекции главным образом обусловлена распространением ВИЧ-1. ВИЧ-2 распространен преимущественно в Западной Африке. ВИЧ-3 и ВИЧ-4 не играют заметной роли в распространении эпидемии.
В подавляющем большинстве случаев, если не оговорено иначе, под ВИЧ подразумевается ВИЧ-1.
Строение вириона
В настоящее время известны 7 видов лентивирусов, из которых 6 являются патогенными для животных и лишь один (ВИЧ) вызывает заболевание человека. Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus - HIV) был выделен в 1983 г группой профессора Люка Монтанье (Montagnier L.) из лимфатического узла больного СПИДом в Парижском институте Пастера. В том же году в США группа профессора Роберта Галло (R. Gallo) выделила вирус из лимфоцитов периферической крови больных СПИДом. Оба вируса оказались идентичными и ВОЗ в 1987 г приняла единое название - "вирус иммунодефицита человека" (ВИЧ, английская аббревиатура - HIV).
Вирусная частица представляет собой ядро (cor), окруженное оболочкой. Ядро содержит двойную вирусную РНК, обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу, протеазу. Различают два основных белка оболочки - трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 41кд (gр41) и внешний гликопротеин - 120кд (gр120) (табл. 1).
Таблица 1. Группы белков ВИЧ-1 и ВИЧ-2
Группа белков ВИЧ -1 ВИЧ -2
Белки оболочки вируса gр160 кд, 120кд, 41кд gp140 кд, 105кд, 36кд
Белки сердцевины p55 кд, 24кд, 17кд p56 кд, 26кд, 18кд
Ферменты вируса p66 кд, 51кд, 31 кд p68 кд
Примечание. Молекулярная масса белков выражена в килодальтонах- кд; gp- гликопротеины; р- протеины.
Нуклеоид вируса имеет округлую форму, но принимает продолговатую после отпочковывания вирусной частицы от клетки. Оболочка нуклеотида содержит протеин с молекулярной массой 24кд (р24). Между наружной оболочкой вириона и нуклеоидом существует каркас, состоящий из матриксного белка 17кд (р17).
В геноме ВИЧ выделены гены: env, pol, gag, отвечающие соответственно за продукцию белков оболочки, ферментов, ядерных структур и некоторые другие гены: tat, rev, vif, vpr, vpu, nef. В зависимости от строения отдельного фрагмента гена env в последнее время стали выделять "субтипы", обозначаемые заглавными буквами латинского алфавита А-Н, О и т.д.
Схематично структура ВИЧ представлена на рисунке 1, а гены, белки и их функции приведены в таблице 2.
Строение ВИЧ (схема)
1 - мембрана вируса - это мембрана клетки человека;
2 - оболочечный белок gp120;
3 - трансмембранный компонент оболочечного белка gp41;
4 - матриксный белок (р17);
5 - оболочка нуклеоида (р24);
6 - геном ВИЧ - две молекулы одноцепочечной РНК
Ферменты ВИЧ:
7 - обратная транскриптаза (RT);
8 - интеграза и РНКаза Н;
9 - протеаза
В естественных условиях ВИЧ может сохраняться в высушенном биосубстрате в течение нескольких часов в жидкостях, содержащих большое количество вирусных частиц, таких как кровь и эякулят - в течение нескольких дней, а в замороженной сыворотке крови активность вируса сохраняется до нескольких лет.
Нагревание до температуры 56°С в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз, при 70°- 80°С вирус гибнет через 10 мин; через 1 мин инактивируется 70% этиловым спиртом, 0,5% раствором гипохлорита натрия, 1% глутаральдегидом, 6% перекисью водорода. ВИЧ относительно мало чувствителен к УФ-облучению, ионизирующей радиации.
Гены и белки ВИЧ-1 env gp120 Самый наружный белок обеспечивает связывание с клетками-мишенями. Лиганды - молекула CD4; галактозилцерамиды; рецепторы для цитокинов
gp41 Обеспечивает интернализацию вириона в клетку
gag р24 Составляет оболочку ядра вируса (нуклеокапсида)
р17 Составляет матриксное вещество вируса
р9 Связан с геномной РНК
р7 То же
pol р66 Обратная транскриптаза (синтез ДНК на матрице РНК)
р31 Интеграза (встраивает ДНК вируса в клеточный геном)
р10 Протеаза (расщепляет большие белковые трансляты на дифинитивные белки вируса)
tat p14 Активирует транскрипцию с вирусных генов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансляцию с вирусной мРНК)
rev p19 Существенен для экспрессии белков оболочки (Env)
nef p27 (?) Может усиливать и ингибировать репликацию ВИЧ
vif p23 Необходим для выхода новорожденных вирусов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге белков Env)
vpu p16 Необязателен для жизненного цикла вируса; усиливает отпочковывание вируса из клетки-мишени
vpr p15 ?
vpx p16 ?
Гликопротеин gр120 обусловливает присоединение ВИЧ к рецепторам СD4 клеток человека. При попадании ВИЧ в клетку под действием обратной транскриптазы синтезируется ДНК ВИЧ, встраиваемая в ДНК клетки-хозяина, которая в дальнейшем начинает продуцировать вирусные частицы. Основа естественного иммунитета - это действие неспецифических механизмов, в большинстве своем реагирующих на повреждение тканей воспалительными реакциями. Некоторые клетки (макрофаги - МФ) и гуморальные факторы (комплемент, лизоцим) направлены на уничтожение бактерий. Другие клетки могут секретировать интерферон, действие которого в основном направлено против вирусов.