Поскольку приступы БА часто возникают в ночное время, особенно в предутренние часы, разработаны пролонгированные препараты теофиллина, которые больные принимают на ночь:
1-е поколение — вводятся 2 раза в сутки, при этом 2/3 дозы предпочтительно вводить на ночь: дурафиллин, теолонг, теодур, теопэк (отечественный препарат — вводят по 150-300 мг);
2-е поколение — достаточно вводить 1 раз в сутки (200—500 мг): эуфилонг, унифил, филоконтин и др.
Полный эффект от пролонгированных метилксантинов развивается примерно на 3-й день. Эти препараты в мире применяются сейчас даже более широко, чем обычный теофиллин. Однако для купирования приступов они малоэффективны. В алгоритме лечения ХОБЛ их подключают к ингаляционным М-холинолитикам при неэффективности β-агонистов. На фоне их приема ксантины короткого действия вводить не следует.
β-адреномиметики — составляют основу лечения БА, в частности, купирования приступа за счет прямой стимуляции β2-адренорецепторов бронхов. При СБО у больных ХОБЛ значение их также существенно. Препараты, как правило, используют ингаляционно, они относятся к наиболее мощным бронходилататорам, увеличивают просвет бронхов на 150-200% от исходного, действуя преимущественно в терминальном отделе бронхиального дерева: β-рецепторов больше всего в мелких и средних бронхах. Усиливают мукоцилиарный клиренс, приводя к значительному улучшению состояния и качества жизни больных.
Считается, что ими можно ограничиться, если приступы БА редки, для купирования достаточно 1—2 вдохов, ОФВ-1 либо пиковая скорость форсированного выдоха — ПСФВ — не ниже 80% от нормы. При этом их используют «по потребности» — отмечается меньшее развитие толерантности и побочных эффектов, чем при регулярном приеме. Есть мнение, что регулярный прием (вне приступа) надо вообще свести к минимуму, так как повышается риск летального исхода.
Если β-адреномиметики надо использовать чаще, чем дважды в неделю, а ОФВ-1 — ниже 80%, добавляют ингаляционные стероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток (у детей) или пролонгированный теофиллин. Ухудшение состояния больного и необходимость интенсификации терапии отражают также колебания ОФВ на протяжении суток (отклонения более 25-30%). Обычно ухудшение зависит или от подключения неблагоприятных факторов или от неэффективности поддерживающей терапии.
К 1-му поколению β-адреномиметиков относятся неселективные или частично селективные препараты (изопреналин, орципреналин), сохраняющие, помимо β 2, нежелательный β 1-эффект (тахикардия, аритмия). Они представляют (в связи с кардиотоксичностью) лишь исторический интерес, иногда используются для купирования брадиаритмий.
Селективные β 2 — адреномиметики наряду с облегчением течения, не ухудшают прогноз заболевания. Первые препараты такого рода — сальбутамол, фенотерол.
Сальбутамол (вентолин, саламол) — высокоселективен и сравнительно малотоксичен. Дозируемая ингаляция — 100 мкг (до 15-20% больных не могут скоординировать вдох с ингаляцией препарата), имеются формы для ингаляции порошка (400 мкг) и раствора (с помощью небулайзера) — 5 мг. Последние — не чаще 4 раз в сутки. Фенотерол (беротек) — наиболее распространен в России. Действует он дольше (6-8 часов), но частично сохраняет β1-эффект и в литературе встречаются отдельные данные о его аритмогенности. 1 дозированный вдох — 100 и 200 мкг; имеется 0,1% раствор для ингаляций. Вводят 2—3 раза в день (сальбутамол — до 6 раз).
У трети больных, получающих эти препараты, может возникнуть тремор рук, реже наблюдается тахикардия. Считают, что первый вдох обеспечивает до 50% эффекта, второй — до 80%, а последующие 1-2 вдоха играют меньшую роль. Большая эффективность ингаляций проявляется при использовании специального оборудования (спинхаллеры, спейсеры), обеспечивающие лучшее диспергирование и более полное попадание препарата в бронхи.
Большое значение сейчас придается длительно действующим β2-адреномиметикам, одним из таких препаратов является сальметерол (серевент), хотя его эффект наступает несколько позже, чем у короткодействующих препаратов. Сальметерол, подобно сальбутамолу, высоко селективен, причем хороший терапевтический эффект наблюдается как при ингаляционном, так и при пероральном введении — 50 мкг 2 раза в сутки. Вместе с тем, длительное изолированное применение пролонгированных β2-миметиков может вести к повышению риска тяжелых приступов, поэтому их следует применять только в сочетании с ИГКС. Появился комбинированный препарат серетид — комбинация флутиказона с сальметеролом. По некоторым данным, он лучше переносится и несколько эффективнее действует, чем каждый компонент в отдельности.
К наиболее мощным β2-агонистам с быстро наступающим и длительным действием и низкой токсичностью относят формотерол (форадил): доза ингаляции — 12 мкг, таблетки — 20 мкг. Эти препараты обычно используют для профилактики приступов, особенно когда не дают эффект ингаляционные ГКО, в сочетании с последними для снижения токсичности и уменьшения их дозировок. Формотерол может и купировать приступ. Влияют не только на тонус гладкой мускулатуры, но и снижают выделение медиаторов тучными клетками, активируя рецепторы, связанные с калиевыми каналами. Имеется препарат симбикорт — сочетание формотерола с будесонидом. Считается, что β -адреномиметики активируют рецепторы к ГКС, а последние, в свою очередь, повышают число β 2-рецепторов.
Недавно появился фенспирид (эреспал) — бронхолитик с папавериноподобным действием.
В настоящее время приняты «консенсусные» схемы применения противоастматических средств в виде сменяющих друг друга «шагов». При прогрессировании БА (повышении потребности в β-агонистах 2 и более дня, снижении ОФВ-1) делается очередной шаг, при облегчении — шаг назад к менее интенсивной терапии. Эти шаги следующие (резюмируя сказанное ранее):
1.При интермиттирующей БА (короткие приступы реже 1 раза в неделю, ночные — реже 2 раз в месяц, отсутствие симптомов вне обострения, ОФВ1 — более 80% от нормы, его суточные колебания меньше 20%) - β 2-агонисты короткого действия «по требованию».
2.При персистирующей БА легкой степени (β 2-миметики нужны от 1 раза в неделю до 1 раза в день, ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц, уровень ОФВ1 - более 80% от нормы, колебания его — 20—30%) — ингаляционные ГКС (беклометазон — 200—500 мкг в сутки или его аналоги). При неэффективности их доза повышается до 800 мкг. У детей как альтернатива — интал или недокромил (4—6 недель). Сочетание недокромила с ГКС возможно, хотя не общепринято.
3.При персистирующей БА средней степени тяжести (ежедневные симптомы, приводящие к нарушению физической активности и сна, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, ОФВ1 — 60—80% от должного, его колебания — более 30%) - доза ИГКС до 1000 мкг, β 2-миметики длительного действия в сочетании с пролонгированным теофиллином, альтернатива — формотерол с будесонидом, ингаляционные
М холинолитики (атровент, беродуал). «По требованию» — β –адреномиметики короткого действия не чаще 4 ингаляций в день.
4.При тяжелой персистирующей БА (постоянные симптомы, частые дневные и ночные обострения, ОФВ1 меньше 60% от нормы, его колебания — более 30%) — дальней шее повышение доз ингаляционных ГКС до максимальновозможных (используя небулайзер) с добавлением пролонгированных β 2-миметиков и теофиллина и/или проведение короткого курса системной терапии ГКС (40-60 мг преднизолона 10-14 дней).
Муколитические и отхаркивающие препараты
Влияют не третий компонент нарушения проходимости бронхов – количество и качество секрета. У больных БА слизистый компонент секрета обычно усилен (увеличение числа и продуктивности бокаловидных клеток). Возрастает и гликопротеидный компонент, богатый дисульфидными связями. Все это ведет к повышению вязкости и эластичности обоих слоев бронхиального секрета: верхнего — эластичного геля и нижнего (соприкасающегося с цилиарным эпителием) — жидкого золя.
Муколитики делятся на несколько подгрупп:
—Усиливающие мукоцилиарный клиренс, выведение слизи (уже упомянутые β-адреномиметики, ГКС, ксантины).
—Регидратанты — усиливающие «водный» компонент бронхиального секрета. Это йодид калия 3% внутрь (столовыми ложками, запивая теплой водой) или в ингаляциях. Естественно, при его назначении следует исключить аллергию к йоду. Малотоксичными, но менее эффективными являются щелочные минеральные воды, атакже эфирные масла, которые содержат настои и отвары таких растений как алтей, истод, багульник, мать-и-мачеха (дополнительно — противовоспалительное действие), укроп (плюс спазмолитический эффект). Хорошимотхаркивающим эффектом обладает солодка и препарат из нее глицирам (дополнительно — стимуляция надпочечников).
- Снижающие внутриклеточное образование слизи — мукодин (карбокси-метил-L-цистеин), гвайфенезин (туссин).
— Секретолитики — разжижающие бронхиальный секрет: протеолитические ферменты (химотрипсин), а также препараты типа ацетилцистеина (мукомист) и мистаброна (месна), содержащие SН-группы. Препараты аллергенны, сами могут вызвать бронхоспазм, поэтому при БАнежелательны (ацетилцистеин может использоваться, если на него нет аллергии).
— Стимуляторы образования сурфактанта (амброксол, бромгексин — близкие по структуре бромсодержащие препараты, без сульфгидрильных групп). Снижают адгезию, вязкость мокроты, помогают при дыхательном дистрессе, не аллергенны. Амброксол иногда вводят внутривенно при астматическом статусе. В то же время следует подчеркнуть, что в «консенсусные» схемы терапии БА и ХОБЛ муколитики как обязательный компонент не включены.