Нередко ИФ вызывают лихорадку, головную боль, миалгии, артралгии, диспептические расстройства, меняют АД и ЧСС. В высоких дозах могут парадоксально нарушать иммунный статус (фурункулез, вирусные инфекции), угнетать кроветворение. Могут давать гипертермию, депрессию, импотенцию, выпадение волос. Противопоказаны при поражениях сердечно-сосудистой системы, почек, кроветворения, декомпенсированном циррозе печени, эпилепсии.
При холестазе (холестатический вариант гепатита) накопление желчных кислот ведет к вторичным повреждениям мембран гепатоцитов с явлениями некроза. Высокоэффективна урсодезоксихолевая кислота (урсофальк — 10—15 мг/кг) — вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатическои циркуляции, оказывает цитопротективный и желчегонный эффекты. Уменьшает симптоматику зуда, связанного с опиоидными рецепторами (иногда доводящего больного до суицида), дефицит жирорастворимых витаминов (А, В, К), которые тоже требуется вводить, наряду с кальцием и калием.
При неэффективном лечении острых или хронических поражений печени может развиться синдром острой печеночной недостаточности.
Для лечения используют обычную базисную терапию (глюкоза, препараты калия); вводится строго необходимый минимум лекарств, исключается введение белка. Для снижения всасывания аммиака, продуцируемого кишечными бактериями, проводится стерилизация кишечника большими дозами антибиотиков внутрь (раньше — неомицина, в последние годы — фторхинолонов). Вводится дисахарид лактулоза (нормаза, портолак) — каждые 3—4 часа, вначале 30—50 г до появления поноса, затем — по 10-20 г. Препарат в кишечнике превращается в молочную кислоту, связывает аммиак, а также способствует заселению кишечника молочнокислыми бактериями, подавляющими патогенную флору. В хронических ситуациях лактулозу вводят 2—3 недели. Другим способом связывания аммиака является введение глютаминовой кислоты (таблетки по 0,25 внутрь либо ампулы (препарат тропофар) — по 40 мг в мышцы), которая при этом переходит в малотоксичный глютамин. Наконец, используют препараты или гепамерц — способствуют нормализации орнитинового цикла. Их вводят до 20 г в сутки. В принципе считаются «препаратами отчаяния» — довольно токсичны.
«Желчегонные» препараты. Их, в отличие от гепатопротекторов, насчитывается несколько десятков (сразу же оговоримся, что, как и мембранопротекторы, эти препараты в странах Европы и США используются весьма ограниченно).
Общепринятая классификация — деление на холесекретики и холекинетики — мало что дает клинике, поскольку большинство препаратов обладает сочетанным эффектом. Чаще выбор желчегонного зависит от исходного тонуса желчевыводящей системы, а также от сочетанной патологии, при которой те или иные препараты противопоказаны.
При нарушении отделения желчи, связанном с гипотонией желчевыводящих путей (монотонные тупые боли, рентгенологическая верификация) наиболее мощным и патогенетически обоснованным средством является холецистокинин — октапептид. Вводят интраназально 50— 100 мкг. (При внутривенном введении, по некоторым данным, может вызвать приступ паники. При избыточном действии вводят антагонист — лорглюмид).
Желчегонные со спазмолитическим действием — бессмертник (фламин), трифоль, датискан, оксафенамид, пижма (танафлон) используют при гиперкинетическом варианте расстройств.
Некоторые препараты снижают литогенность желчи, обычно повышенную при хронических поражениях желчевыводящих путей, резко не меняя их тонус. Это лиобил, аллохол, холензим, холиметин, холосас и более активный в этом плане розанол. Все желчегонные противопоказаны при холелитиазе, воспалительных и дистрофических поражениях печени. Препараты обычно вводят сразу после приема пищи или во время еды, чтобы обеспечить синхронное выделение желчи (растительные желчегонные действуют медленнее, их дают до еды). В целом в мире в научной медицине их применяют крайне ограниченно.
При холелитиазе используют препараты, способствующие рассасыванию холестериновых камней (такой тип камней — -у 90% больных) — производные хено-, а в последние годы — урсодезоксихолевой кислоты — хенофалък, урсофалък (последний — также при терапии холестаза — см. выше). Существуют данные, что эффект связан с торможением синтеза холестерина. Препараты действуют медленно, часто вызывают поносы, в 40% — возрастание трансаминаз. Противопоказаны при циррозе печени, беременности, язвенной болезни, пиелонефритах. Неэффективны при пигментных и кальциевых камнях. Правда, как и другие гипохолестеринемические средства, могут повысить эффективность литотрипсии.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ заболеваний поджелудочной железы
Острый панкреатит (ОП) — это острое хирургическое заболевание. В основе его — усиление внутрижелезистой активации протеолитических ферментов, что ведет к самоперевариванию участков железистой ткани, в тяжелых случаях — к панкреонекрозу.
В лечении ОП принятое в мире направление (на фоне триады холод-голод-покой) — борьба с болью (исключен морфин, вызывающий спазм сфинктеров, предпочитают аналоги промедола), коррекция ионного (кальций, магний), углеводного баланса, борьба с потерей жидкости. Болевой синдром облегчается прокинетиками и спазмолитиками. В комплексную терапию ОП включают также Н2-блокаторы — снижают продукцию гастрина, более активны препараты 2-3-го поколений (ранитидин, фамотидин) и блокаторы протонной помпы, в последние годы — панкреатические ферменты (см. ниже), по принципу обратной связи уменьшающие секреторную активность железы и снижающие давление в интрапанкреатических путях.
Может подавить активность деструктивных процессов капельное введение соматостатина — третьего гормона поджелудочной железы (D-клетки). Его аналог длительного действия — октреотид-ацетпат (сандостатин, лант-реатид, соматофальк) — вводят в вену капельно на протяжении 2 суток (250 мкг/час), как и при желудочном кровотечении. Ингибирует синтез целого ряда гормонов пищеварительного тракта (гастрин, секретин, холецис-токинин), снижает захват из плазмы аминокислот, что ведет к уменьшению синтеза панкреатических ферментов и внутрипроточного давления (применяют и при кровотечении из вен пищевода, при эндокринных опухолях — под кожу до 0,1 мг 1-2 раза в день). Оказывает антидиарейный эффект, дает симптоматическое улучшение при опухолях пжж. Наиболее частый побочный эффект — конкременты желчных путей (до 60% случаев).
Используют также глюкагон и калъцитонин — снижают резорбцию кальция из костей, уменьшая его активирующее действие на панкреатическую секрецию, способствуют повышению уровня калия — антагониста кальция. Несмотря на высокую стоимость, безусловного доказательного эффекта у всех упомянутых препаратов пока не обнаружено. Антикининовые препараты (контрикал и аналоги) в этой ситуации в мире не применяют.
При диагностике панкреонекроза или даже подозрении на него обязательно введение антибиотиков широкого спектра действия (карбапенемы, защищенные цефалоспорины) для профилактики инфицирования (происходит практически во всех случаях).
Хронический панкреатит (ХП) проявляется болями, временами сильными (за счет растяжения протоков). Деструкция островков Лангерганса ведет к гипергликемии. Основные действия врача направлены на коррекцию внешнесекреторной недостаточности с помощью заместительной терапии (на фоне диеты с низким содержанием жира).
С известной степенью условности их можно разделить на 3 группы:
- содержащие в основном трипсин и амилазу, а липазы всего 1000 МЕ — панкреатин (включая небезызвестный мезим) (обычная доза 4-6 г в сутки не обеспечивает в большинстве случаев полного возмещения дефицита). Вместес тем, быстро подавляя выработку стимуляторов панкреатической секреции (холецистокинина и др.) и тем самым снижая давление в панкреатических путях, именно эта группа оказывает лучший противоболевой эффект;
- содержащие полный набор ферментов, в том числелипазу в дозе 3500—25000 МЕ (панцитрат, креон, мезим-форте), а также желчь (панкурмен). Более современные, предлагаются в виде легко усваиваемых микрокапсул или микротаблеток (быстрее проходят в кишечник за счет небольших размеров). Микрокапсулированные формы хуже снимают боль при хроническом панкреатите;
- содержащие полный набор ферментов с добавками — желчи, экстракта слизистой желудка (аминокислоты), соляной кислоты, гемицеллюлазы, расщепляющей клетчатку (дигестал, фестал, полизим, панзинорм).
Выбор препаратов проводится с учетом данных копрограммы (при стеаторее — препараты, содержащие большее количество липазы и желчь и т. п.). Кроме нормализации копрограммы, клинический эффект проявляется уменьшением болей, метеоризма, поносов. Вводят их во время еды по 1-4 драже одномоментно (до 24 в сутки, учитывая необходимость адекватной заместительной терапии, причем иногда — несколько месяцев). Передозировки практически не наблюдают, т. к. препараты всасываются плохо, но при длительном введении больших доз все же может снизиться продукция собственных панкреатических ферментов. При небольших отклонениях (стеаторея — менее 15 г в сутки) особой необходимости в назначении ферментных препаратов нет. В то же время появились данные, что их целесообразно вводить при остром панкреатите (или стихающем обострении — см. выше): облегчается течение заболевания за счет создания функционального покоя железы и снижения давления в панкреатических протоках, улучшается прогноз.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
Часто связана с его инфекционными поражениями (энтероколиты) — преимущественно грамнегативной флорой. Как правило, определяется дисбактериоз (увеличение числа сальмонелл, клебсиелл, энтерококков выше обычных показателей, исчезновение кишечной палочки и бифидобактерий). При проведении антибактериальной терапии ориентируются по бактериограмме. В частности, при стафилококковом дисбактериозе эффективен оксациллин, при энтерококковом — ампициллин, макролиды. К левомицетину сохранили чувствительность большинство штаммов протеев, клебсиелл, энтеробактер. При генерализованных поражениях протеем, синегнойной палочкой обычно эффективны аминогликозиды. Используют протейный и антистафилококковый бактериофаг (30 мл 2 раза в день 2 недели). В отдельных случаях применяют плохо всасывающиеся сульфаниламиды длительного действия (салазопиридазин и аналоги), фторхинолоны. При эмпирической терапии острой диареи (при наличии признаков колита) препаратом выбора может быть ципрофлоксацин, к которому чувствительны большинство потенциальных возбудителей, альтернативой — ампициллин или котримоксазол (бактрим), вводимые 3— 5 дней. Вместе с тем наиболее часто применяемой группой антибактериальных средств по прежнему являются нитрофураны (фуразолидон). В строгих клинических испытаниях, однако, их эффективность при острой диарее не потверждена.