3. Биотрансформации (метаболизма) с образованием метаболитов и изменением свойств лекарственных веществ.
4. Экскреции (выделения).
1. Адсорбция
Организм человека можно представить в виде лабиринта, состоящего из пространств, заполненных различными жидкостями. Пространства эти могут быть замкнутыми и открытыми для внешней среды (кишечник, почечные канальцы).
Все пространства выстланы слоем клеток.
В тощей кишке и в почечных канальцах между клетками эпителия имеются многочисленные просветы, через которые легко проходят водорастворимые вещества.
Этот эпителий с точки зрения фармакокинетики является пропускающим. Плотное прилегание клеток в желудке и мочевом пузыре не позволяет жидкости всасываться, это - прочный эпителий, значительно затрудняющий проникновение лекарственных веществ.
Выделяют следующие способы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны:
1) пассивная диффузия - направлена в сторону меньшей концентрации вещества (из ЖКТ в кровь, из крови в ткани), не требует затраты энергии;
2) фильтрация через поры клеточных стенок ограничивает проникновение крупных молекул;
3) активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей) с потреблением энергии, иногда против концентрации (концентрация йода в клетках щитовидной железы в 50 раз больше, чем в крови);
4) пиноцитоз - захват крупных молекул путем инвагинации клеточной мембраны и образования вакуоли.
Всасывание ЛС зависит от физико-химических свойств ЛС и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛС с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛС.
Физико-химические свойства ЛС и лекарственные формы:
- длительность расщепления таблетки или капсулы
- время растворения в содержимом желудка и кишечника
- присутствие высушивающих веществ (эксципиентов) в таблетке или капсуле
- стабильность в жкт
- физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофильность)
Состояние ЖКТ пациента:
- рН содержимого ЖКТ
- скорость опорожнения желудка
- время прохождения ЛС по тонкой кишке
- наличие заболеваний ЖКТ
- интенсивность кровоснабжения ЖКТ
- активность ферментов.
Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:
- взаимодействие с другими ЛС
- взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
- метаболизм в стенке кишечника
- метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание ЛС.
| Заболевание, патологическое состояние | Усиление всасывания | Ослабление всасывания |
| Ахлоргидрия | Ацетилсалициловая кислота | Феноксиметилпенициллин, тетрациклин, цианкобаламин |
| Постгастрэктомический синдром | Цефалексин, алкоголь, феноксиметилпенициллин | Этамбутол, фолиевая кислота, препараты железа, хинидин |
| Болезнь Крона, стеноз привратника | Эритромицин, пропранолол | Кишечно-растворимые лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты |
| Панкреатит, синдром мальабсорбции | - | Цианкобаламин, феноксиметилпенициллин, дигоксин, жирорастворимые витамины |
Многие ЛС могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов), приводят при длительном применении к их дефициту.
Влияние ЛС на всасывание пищевых веществ
| ЛС или группа ЛС | Результат нарушения всасывания нутриентов |
| Антациды | Дефицит железа, витамина В1 |
| Цитостатики | Дефицит белков, макро- и микроэлементов |
| Антибиотики | Дефицит витамина К |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов | Дефицит железа |
Буккальное и сублингвальное применение ЛС способствуют его быстрому всасыванию. К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто – и другие препараты (каптоприл).
Ректальный способ введения ЛС может быть альтернативой парентеральному введению при наличии у больного тошноты, рвоты. Площадь всасывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном введении.
При ректальном применении ЛС попадают в системный кровоток, минуя печень, в результате чего их биодоступность повышается (например, метопролола, морфина).
При ингаляционном введении поступающие в легкие ЛС (например, средства для ингаляционного наркоза, β2-адреномиметики, ингаляционные кортикостероиды) всасываются быстро, главным образом за счет пассивной диффузии. Чем меньше размер частицы аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут достичь мелких бронхов.
ЛС назначают парентерально в следующих случаях:
- если они разрушаются кислой средой желудка (препараты бензилпенициллина)
- если они подвергаются активному метаболизму при первом прохождении через печень (лидокаин)
- в случае невозможности обеспечения приверженности больного к терапии (деменция)
- для ускорения действия.
Скорость всасывания ЛС после внутримышечной инъекции зависит также от интенсивности кровообращения в месте инъекции. Например, всасывание может быть замедленно при сердечной недостаточности.
2. Распределение
После всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта или непосредственного введения в кровоток начинается их распределение в организме.
В крови и других тканях многие препараты вступают в обратимую связь с белками. Препараты с высокой растворимостью в жирах (тиопентал, ДДТ) откладывается в жировой и мышечной тканях. Фенотиазины, благодаря химическому средству откладываются в меланинсодержащих тканях, иногда вызывая ретинопатию. Многие вещества циркулируют в плазме в свободном виде, это фармакологически более активная часть введенной дозы. Избирательно связанная с протеином часть дозы представляет собой биологический резервуар препарата.
Биодоступность - это содержание свободного (не связанного с белками) вещества в плазме. Она зависит от физико-химических свойств самого вещества, лекарственной формы, пути введения.
Большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни ЛС проникают только через эндотелий капилляров и поэтому распределяются лишь в межклеточной жидкости. Другие легко проникают через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. Чтобы достичь места своего действия (биофазы), небольшим молекулам ЛС достаточно обладать гидрофильностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях – растворимость в жирах.
В месте действия молекулы ЛС связываются со специфическими рецепторами, что и определяет клинический эффект данного препарата.
Состояние гемодинамики – определяющий фактор в распределении ЛС. Например, при геморрагическом шоке или застойной СН кровоснабжение большинства органов снижено (в меньшей степени головного мозга и миокарда). Замедление кровотока в печени и почках замедляет выведение ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет быстро нарастать, а действие препарата удлиняться.
3. Биотрансформация (метаболизм).
Почти все лекарственные вещества подвергаются в организме биотрансформации, т.е. различным превращениям, и лишь некоторые из них выделяются в неизменном виде. Обычно в результате биотрансформации ЛС снижается его растворимость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в жирах (гидрофильность), а также изменяется его фармакологическая активность.
Биотранформация происходит во всех органах, но главный их них - печень. Поэтому заболевания печени нередко являются противопоказанием для назначения ряда препаратов (антибиотики, барбитураты, допегит...). Ферменты печени инактивируют практически любые химические соединения.
Кишечник – второй по значимости орган метаболизма ЛС (циклоспорин, нифедипин, верапамил).
4. Экскреция
Выведение метаболитов и лекарственных веществ из организма происходит различными путями: с мочой, калом, потом, слюной, желчью и т.д.). Легкими выделяются летучие вещества (эфир, фторотан, этиловый спирт...).
Значение элиминации лекарственных препаратов с грудным молоком слишком незначительно для организма матери, но может оказать серьезное влияние на организм ребенка.
Прием препаратов должен быть спланирован таким образом, чтобы снизить риск воздействия на ребенка. Препараты с коротким периодом полувыведения, принятые сразу после кормления, будут присутствовать в молоке в меньших количествах.
Большинство лекарственных препаратов выводится через почки. На скорость почечной экскреции в определенной степени оказывает влияние рН мочи. При кислой реакции мочи лучше выводятся щелочные соединения и наоборот.
Некоторые ЛС способны изменять рН мочи и крови, что необходимо учитывать при их совместном назначении. Например, аммония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании антацидов, натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков.
Почечный клиренс - это частное от деления скорости появления препарата в моче на его концентрацию в плазме (мл/мин). Значение почечного клиренса позволяет оценить биологическую жизнь препарата. Жирорастворимые вещества имеют низкий почечный клиренс, поэтому медленнее выводятся из организма, чем гидрофильные.
При почечной недостаточности дозы многих ЛС необходимо снижать.
Препараты выделяются и через печень (диазепам). В таких случаях определяют печеночный клиренс.