Молекулярное моделирование (ММ) — это собирательное название, относящееся к теоретическим подходам и вычислительным методам моделирования или изображения поведения молекул. Эти методы используются компьютерной химии, вычислительной биологии и науке о материалах для изучения молекулярных систем различных размеров. Простейшие вычисления могут быть выполнены вручную, но компьютеры становятся абсолютно необходимы при расчётах систем любого разумного масштаба. Общей чертой методов ММ является атомистический уровень описания молекулярных систем — наименьшими частицами являются атомы или небольшие группы атомов. В этом состоит отличие ММ от квантовой химии, где в явном виде учитываются и электроны. Таким образом, преимуществом ММ является меньшая сложность в описании систем, позволяющая рассмотрение большего числа частиц при расчётах. Молекулы могут быть смоделированы как в вакууме, так и в присутствии растворителя, например воды. Расчёты систем в вакууме называются расчётами "в газовой фазе", в то время как расчёты, включающие молекулы растворителя, называются расчётами "с явно заданным растворителем". Другая группа расчётов учитывает наличие растворителя оценочно, с помощью дополнительных членов в потенциальной функции — так называемые расчёты "с неявным растворителем". В настоящее время методы молекулярного моделирования стали обыденными при изучении структуры, динамики и термодинамики неорганических, биологических и полимерных систем. Среди биологических явлений, которые исследуются методами ММ, сворачивание белков, ферментативный катализ, стабильность белков, конформационные превращения и процессы молекулярного узнавания в белках, ДНК и мембранах.
3.3Виртуальный скрининг
Виртуальный скрининг — это вычислительная процедура, которая включает автоматизированный просмотр базы данных химических соединений и отбор тех из них, для которых прогнозируется наличие желаемых свойств. Чаще всего виртуальный скрининг применяется при разработке новых лекарственных препаратов для поиска химических соединений, обладающих нужным видом биологической активности. В последнем случае процедура виртуального скрининга может быть основана либо на знании пространственного строения биологической мишени либо на знании структуры лигандов к молекуле данной биологической мишени. Ключевой процедурой виртуального скрининга, основанного на знании пространственной структуры биологической мишени, является молекулярный докинг, позволяющий предсказать пространственное строение комплекса "лиганд-белок" и исходя из него при помощи оценочных функций рассчитать константу связывания лиганда с белком. В этом случае из соединений, для которых предсказаны наибольшие значения констант связывания с молекулой белка, формируют сфокусированную библиотеку, из которой отбирают материал для дальнейшего биологического эксперимента. В качестве примера применения виртуального скрининга такого рода можно привести работу, направленную на поиск потенциальных лигандов NMDA- и AMPA-рецепторов
3.4 Программы для компьютерного моделирования
DockingServer предлагает простой в использовании веб-интерфейс, который управляет всеми аспектами молекулярной стыковки с лиганда и белка настройки. Ее дружественный пользователю интерфейс позволяет осуществлять расчеты и результаты оценки, проведенной исследователями из всех областях биохимии, DockingServer также обеспечивает полный контроль на установление конкретных параметров лиганда и белка настройки и стыковки и расчеты для более продвинутых пользователей. Приложение может использоваться для стыковки и анализа одного лиганда, а также высокую пропускную способность стыковка лиганда с белком-мишенью. DockingServer интегрирует большое количество вычислительных химических программ, конкретно направленных на правильность расчета параметров, необходимых на разных этапах стыковки процедуры, т.е. точной оптимизации геометрии лиганда, минимизации энергии, расчет заряда, расчет и стыковки белок-лиганд, комплексное представление. Таким образом, использование DockingServer позволяет пользователю осуществлять высокоэффективные и надежные стыковки расчетов путем интеграции ряда популярных программ, объединенных в одну веб-службу.
Программа DockingServer состоит из трех модулей содержащих следующие основные этапы стыковки расчетов
- Белки могут быть загружены как файлы в формате *PDB, или могут быть загружены непосредственно (после поиска по ключевым словам в базе данных, если это необходимо) из Protein Data Bank (www.rcsb.org). Малые молекулы присутствующие в файле PDB можно добавить в папку лиганда. Более точные белки частичного заряда расчетов с использованием квантово-химических методов.
- Лиганды можно напрямую загрузить из базы данных PubChem, либо в формате SDP файла
- Пользователь может выбрать желаемый рН, влияющих на протонирование состояния лиганда.
- Рассчитаная информация представляется пользователю в максимально удобном формате – в виде таблиц, списков. Для более опытных пользователей она может быть представлена в виде файла для самостоятельной работы
QuteMol — программа с открытым исходным кодом, для интерактивной визуализации молекулярных систем. QuteMol использует имеющиеся возможности современной компьютерной графики, используя библиотеку OpenGL. В программе доступен широкий набор графических эффектов. Методы визуализации QuteMol, направленные на улучшение реалистичности и облегчение восприятия 3D формы и структуры больших молекул или сложных белков.
Rosetta@Home
Онлайн проект позволяющий каждому внести свой вклад в моделирование молекул лекарств от серьезных заболеваний. Все что нужно пользователю – это загрузить диструбтив программы и в свободное время оставить ее включенной на компьютере. Цель нашего текущего исследования состоит в том, чтобы разработать улучшенную модель внутри- и межмолекулярных взаимодействий и использовать эту модель для предсказания и проектирования макромолекулярных структур и взаимодействий. Приложения для предсказания и проектирования, которые могут представлять большой биологический интерес в их собственном праве, также обеспечивают строгие и объективные тесты, которые улучшают модель и увеличивают фундаментальное понимание. Мы используем компьютерную программу Розетта, чтобы выполнять вычисления белка и дизайна. В ядре Розетты имеются потенциальные функции для вычисления энергии взаимодействий в пределах и между макромолекулами, и методы для поиска структуры с самой низкой энергией для последовательности аминокислот (предсказание структуры белка) или комплекса белок-белок, и для поиска последовательности аминокислот с самой низкой энергией для белка или комплекса белок-белок (проектирование белка). Обратная связь от тестов предсказания и проектирования используется непрерывно, чтобы улучшить потенциальные функции и алгоритмы поиска. Развитие одной компьютерной программы для обработки этих разнообразных проблем имеет значительные преимущества: во-первых, различные приложения обеспечивают дополнительные тесты основной физической модели (фундаментальная физика / физическая химия, конечно, одна и та же во всех случаях); во-вторых, многие проблемы, представляющие текущий интерес, типа проектирования гибкого базового белка и стыковки белок-белок с базовой гибкостью, вовлекают комбинацию различных методов оптимизации.
4.Исследования в области молекулярного моделирования в России
Занимается Лаборатория молекулярного моделирования и спектроскопии в Москве. Лаборатория молекулярного моделирования и спектроскопии создана в 1975 г. Ее организовал профессор (ныне член-корреспондент РАН) Лев А. Грибов. Первоначально лаборатория называлась "лаборатория молекулярной спектроскопии и квантовой химии" и в нее входили теоретическая группа и группы оптической, в частности, с временным разрешением, ЭПР и ЯМР спектроскопии. Затем в составе лаборатории появилась группа лазерной спектроскопии и было существенно усилено направление, связанное с развитием теории и методов расчетов спектров сложных молекул, квантовой химии и специального программостроения. Постепенно именно исследования в этой области науки стали основными. В лаборатории работают семь докторов и двое кандидатов наук. Главными результатами деятельности сотрудников лаборатории являются следующие. Развита теория и методы расчётов уровней энергии и вероятностей переходов между ними для всех видов внутренних движений атомов в молекулах, полимерах и кристаллах, включая внутренние вращения и перемещения атомных групп. Подходы отличаются общностью и не имеют ограничений на структуры и размеры анализируемых молекулярных объектов и на выбор обобщенных координат, среди которых может быть любое число зависимых. Это даёт возможность легко оперировать с молекулярными моделями с очень большим разнообразием вводимых параметров и легко переходить от одного представления к другому. Важно, что предлагаемые вычислительные алгоритмы позволяют для полимеров и кристаллов работать не только с бесконечно протяжёнными системами, но и с нанообъектами конечных размеров, изучать поверхностные явления и т.д. Это образует базу для решения многих задач, связанных с созданием современных наноустройств и развитием нанотехнологий. Предложен способ накопления расчётных данных в специальном банке. Вычислительные алгоритмы реализованы в форме не имеющего аналогов по своим возможностям комплекса программ LEV, по своей общей идеологии направленного на постепенный переход от одиночных расчётов к массовым, пригодным для проектирования на инженерном уровне молекулярных систем с заданными свойствами. Созданы методы, впервые позволившие для реальных крупных молекул проводить предсказательные расчёты электронно-колебательных спектров поглощения и излучения с учётом тонкой структуры полос и анализировать результаты прецизионных экспериментов при произвольных способах наблюдения, в том числе при импульсном возбуждении в фемтосекундном диапазоне, и при любых изменениях структур молекул при переходах между состояниями. Итог значительной части этих исследований подведён в написанной целиком по оригинальным материалам обширной (более 600 стр.) монографии "Theory and methods of Calculation of Molecular Spectra" (Wiley, 1988). Впервые обращено внимание на адекватность химии как науке аппарата дискретной математики и заложены основы нового научного направления – математической химии. Создана общая теория и предложена логическая и алгоритмическая структура экспертной системы для диагностики и установления свойств неизвестных молекулярных объектов по совокупности экспериментальных данных. Такая задача является базовой для органической аналитической химии. Лабораторный образец системы использован для создания фирменных компьютерных продуктов (Германия, Канада). Изложение основ теории составило содержание целого номера журнала Crit. Rev. Anal. Chem. (№8, 1979). Развитие теории экспертных систем (систем искусственного интеллекта) потребовало углублённого анализа фундаментальных принципов построения научного знания. Полученные результаты вошли в учебник по философии естественных наук для вузов. В 1999 г. работы этого цикла были отмечены Государственной премией России – высшей национальной наградой в области науки – с формулировкой: "За развитие теории и методов расчёта молекулярных спектров и создание экспертных систем". В последнее десятилетие предложена основанная на представлении о резонансе состояний оригинальная общая теория молекулярных процессов. Впервые удалось сформировать единую систему уравнений для спектральных и химических превращений в молекулах и провести ряд компьютерных экспериментов для реальных сложных систем. В качестве примера на рисунке демонстрируются результаты расчётов спектров, отражающих ход процесса цепочечной изомеризации. Спектральные проявления эффекта миграции двойной связи: зависящие от времени спектры флуоресценции изомеров а, б, в, г гептадиенилбензола при возбуждении изомера а. Эффект резонанса не зависит от условий реакции. Это дает возможность с единой точки зрения описать быстрые и медленные реакции, фотохимические, термические, криогенные и др. Новая теория позволила выяснить физическую природу передачи энергии и информации в молекулярном пространстве как по спектральным, так и по химическим каналам; действие молекулярных объектов как приёмно-преобразующих (вплоть до распознавания образов) систем; понять механизм обучения молекул и последующей регистрации детерминированных сложных сигналов. Впервые на основе первых принципов без привлечения эмпирического опыта объяснены основные химические закономерности: близкодействие, закон Аррениуса, редупликация и др. Итог уже большого цикла работ в этом направлении подведён в изданной в 2006 г. уникальной по содержанию монографии "Теория и методы расчётов молекулярных процессов: спектры, химические превращения и молекулярная логика". Первостепенная важность указанных исследований определяется тем, что дальнейшее освоение бесконечного по числу объектов и разнообразию свойств молекулярного мира становится невозможным без опережающей теоретической проработки и инженерных расчётов, особенно в тех направлениях, в которых накопленные в химии эмпирические правила и рекомендации оказываются совершенно недостаточными. Лаборатория явилась инициатором применения в аналитической химии методов теории спектров и квантовой химии. Создана теория действия полярных заместителей и влияния электрического поля молекул на ход ион-молекулярных реакций. Выяснена природа химической связи в соединениях с необычной валентностью образующих элементов. Предложен новый, основанный на формализме Фока, подход к описанию электронных состояний молекул, с самого начала опирающийся на точное решение задачи о движении одного электрона в поле ядер (аналог решения задачи об атоме водорода в теории атомов). Соответствующая теория свободна от эмпирических элементов, исключает процедуру самосогласования и позволяет анализировать как основные, так и возбужденные, в том числе высоковозбужденные ридберговские, состояния электронов в молекулах. Существенные результаты получены в теории спецфункций, где предложены новые соотношения между ними, упрощающие суммирование гипергеометрических рядов. Предложен и обоснован метод количественного анализа веществ по их оптическим спектрам, не требующий использования образцов стандартного состава. Комбинирование теоретических расчетов и эксперимента позволяет исключить "ножницы" между универсальностью спектрометра и узкой специализированностью эталонов. Разработаны методы спектрального определения в реальных условиях сверхмалых количеств вещества (пределы обнаружения 10-13 – 10-14 г/мл) с максимальным исключением фона и влияния матриц. Метод основан на двухступенчатом лазерном возбуждении атомов с последующей их ионизацией в электрическом поле. Схема эксперимента показана на рисунке. В настоящее время проводится разработка нового метода детектирования следовых количеств органических веществ с использованием лазерной ионизации и последующей десорбции ионов с шероховатых и пористых поверхностей. Многие результаты получены впервые и существенно опережают зарубежные разработки.