4. Грип, як збудник епідемій та пандемій
Незважаючи на 40-річний період інтенсивного лабораторного вивчення і майже такий же період,: протягом якого розробляються вакцини проти грипу людей, існують величезні прогалини в нашому. Розумінні імунних механізмів при грипі. Ця неповнота наших знань значною мірою є наслідком унікальною і приголомшуючою здатності вірусу грипу до періодичних значним антигенним змін його поверхневих глікопротеїнів. При появі нових штамів, що містять нові поверхневі антигени, імунітет, який залежав від антитіл, спрямованих проти антигенів старих штамів, виявляється неспроможним, і виникає пандемія. Навпаки, наявність високих титрів антитіл до старих штамів в сироватці і секреті дихальних шляхів у основної частини популяції безсумнівно-сприяє тому, що новий вірус при своїй появі стає домінуючим.
Друга область невизначеностей пов'язана з питанням, опосередкований чи імунітет до грипу головним чином сироватковими антитілами або секреторними IgA антитілами в респіраторному тракті, так як. Без точного знання відносної важливості кожного з цих механізмів важко визначити оптимальний метод імунізації проти грипу.
Нарешті, мало відомо про роль імунних механізмів в одужанні. Хоча багато відомостей про те, що якщо до зараження активна імунізація інактивованих вірусом або пасивний прийом антитіл запобігає або змінює подальшу інфекцію антигенно-подібним вірусом, то пасивне введення антитіл після інфекції не впливає на захворювання. Однак наявних в даний час даних недостатньо для того, щоб оцінити внесок у процес одужання клітинних імунних механізмів.
4.1 Прояви імунітету
Остаточним проявом антивірусного імунітету служить здатність імунізованого господаря пригнічувати реплікацію вірусу і відповідно охороняти від вірусного захворювання. Реально імунітет може діяти, запобігаючи ініціацію інфекції у випадках, коли ймовірно зараження або, навпаки, досить пригнічуючи або анатомічно обмежуючи реплікацію вірусу після початку інфекції для того, щоб запобігти або змінити захворювання. Kpім того, вияв імунітету спостерігається при захисті не імунних індивідуумів в популяції (завдяки великому числу імунних людей в тій же популяції). Колективний імунітет вимагає, щоб імунні індивідууми з меншою ймовірністю ставали частиною епідемічної ланцюга інфекції, а, отже, з меншою ймовірністю служили б джерелами інфекції для інших (не імунних) організмів. Такі умови зустрічаються, якщо імунна відповідь зменшує чутливість до початку інфекції або змінює її таким чином, що зменшує ймовірність подальшої передачі. Навпаки, імунні механізми, що змінюють захворювання, але не запобігають інфекції або її подальшої передачі, не впливають на епідеміологію хвороби в імунній популяції. Було показано, що імунітет, що отримується в результаті попередньої інфекції або імунізації інактивованих вірусів грипу, забезпечує всі три ефекти: зменшену чутливість до початку інфекції, змінене перебіг хвороби та зменшений ризик захворювання у не імунних особин у тій ж популяції.
У результаті численних епідеміологічних досліджень отримані дані про те, що особи з антигемаглютиніруючі антитілами в сироватках схильні інфекції в період епідемії грипу не з тієї імовірністю, що не імунні індивідууми. Це видно по зменшенню серед них числа осіб з чотирикратним або більшим зростанням рівня антитіл. Наприклад, під час спалаху серед новобранців встановили, що у 98% осіб з початковими титрами НА-антитіл, меншими ніж 1: 8, малося чотириразове або більше збільшення титру в процесі епідемії, тоді як серед осіб з початковими титрами 1: 64 або вище тільки 6,3% виявляли серологічні свідоцтва інфекції. При аналогічному обстеженні в дитячому будинку виявили, що чотириразове і більше збільшення титру антитіл спостерігалося у 70% дітей з початковими титрами менше 1: 10, у 41% дітей з титрами 1: 10-1: 40 і у 2,4% дітей з початковими титрами 1: 80 «Чи більше. Аналогічні дані були отримані при ретельно контрольованою експериментальної інфекції добровольців. Більше того, співвідношення між титрами антитіл в сироватках і резистентністю до інфекції не залежало від того, були ці антитіла отримані в результаті попередньої інфекції або підшкірної імунізації інактивованих вірусом.
В Англії неодноразово проводилися досліди, коли добровольцям вводили віруси грипу А і В. При цьому показана лінійна обернена пропорційна (в широкому діапазоні) залежність між попередніми рівнями НА-антитіл у сироватці та ймовірністю захворювання в результаті експериментального введення вірусу.
Аналогічну залежність неодноразово демонстрували в експериментах на мишах, коли було показано, що концентрація вірусу, необхідна для початку інфекції, збільшується пропорційно дозі інактивованого вірусу, використаного для імунізації.
Крім зменшення ризику захворювання, що передує володіння антитілами до поверхневих антигенів вірусу грипу, як було показано, пов'язано із зменшенням тяжкості, захворювання, якщо зараження відбувається. У експериментальних тварин підвищена резистентність виражається в зниженні титру вірусу в легенях, зменшенні легеневих уражень і падінні смертності після введення вірусу.
Спостереження були зроблені на людях, інфікованих в процесі епідемії, або при експериментальному введенні вірусу. Наприклад, у тому ж дослідженні з новобранцями, про який говорилося раніше, були дані не тільки про зворотню залежність інфекції від попереднього рівня антитіл у сироватці, а також рівень захворювань, що супроводжуються значним підвищенням температури, також був обернено пропорційний титрам антитіл. При вивченні впливу вакцини на групі добровольців, експериментально заражених азіатським вірусом (H3N2),було показано, що у імунізованих осіб з безсумнівною інфекцією ступінь тяжкості захворювання була значно знижена. [6]
4.2 Вплив імунітету на передачу вірусу
Вплив імунітету на поширення інфекції серед не імунних членів популяції (колективний імунітет) не було вивчено так само інтенсивно, як його вплив на інфекцію і захворювання. Проте обмежена кількість даних, отриманих при лабораторних дослідженнях і епідеміологічних спостереженнях, дозволяє припускати, що при певних умовах імунні механізми можуть глибоко впливати на трансмісію.
Імунізовані добровольці при експериментальному введенні їм вірусу заражалися важче, а якщо заражалися, то продукували менші кількості вірусу в секреті носа, ніж контрольні добровольці. Мабуть, якщо достатньо велика частина якої-небудь популяції є імунної, поширення грипу серед не імунних осіб зменшується за рахунок як зниження загального числа сприйнятливих осіб у популяції, так і зменшення трансмісії імунними людьми, яких інфікували. Були проведені кілька імунізацій серед дітей шкільного віку в Текумса (Мічиган) перед спалахом грипу. Рівень респіраторних захворювань протягом епідемії був у Текумсе нижчий, ніж у Ейдріене, у якій імунізацію не проводили. Більше того, коли респіраторні захворювання досліджували у залежності від віку, виявилося, що найбільші відмінності між двома громадами були знайдені в рівнях захворювань осіб у віці 20-30 років. На підставі цього припустили, що імунізація дітей в Текумсе помітно знижувала захворюваність на грип серед батьків відповідної громади. Отримані дані. підтримують гіпотезу, висунуту Френсісом, що масова імунізація дітей, серед яких епідемії грипу зазвичай і починаються, може зменшити інтенсивність епідемії у всій популяції.
4.3 Антитіла, специфічні до НА або NA
Протягом багатьох років імунітет до грипу розглядався як пряме вираження ефектів, опосередкованих антитілами, вимірюваними в РГГА. Після відкриття на поверхні вірусу грипу двох кодованих геномом глікопротеїнових антигенів увагу було сфокусовано на спробах розділити і вивчити незалежно імунні ефекти, опосередковані антитілами, до кожного з цих антигенів. Завдяки використанню антигенно-гібридних рекомбінантних штамів та виділених очищених білків як антигенів була визначена роль обох видів антитіл в імунітеті.
4.3.1 Антитіла до НА
Ретроспективно на підставі численних даних, зібраних за останні 40 років, стало ясно, що антитіла, специфічно спрямовані проти НА вірусів грипу, здатні нейтралізувати вірус in vitro і переводити імунного господаря в стан меншій чутливості, до початку інфікування вірусом, що містить той же НА.
В експерименті показано, що миші, імунізовані рекомбінантним вірусом, що містить НА, ідентичний НА вірусу, використаного для вступу, IHO різну NA, стали резистентними до виникнення інфекції в тій же мірі, що і миші, імунізовані вірусом, що містить обидва антигени.
Очевидно також, що антитіла, специфічні до НА, можуть змінювати або не допускати захворювання, якщо інфікування все-таки відбулося. Слідом за введенням великих доз вірусу у мишей з антитілами до НА, утвореними в результаті активної або пасивної імунізації, мався на 100-1000 разів нижчий пік титрів вірусу в легенях, ніж у контрольних тварин, і в них були відсутні. ураження легень або була значно знижено ступінь їх тяжкості. Хоча порівнянні експерименти з людьми ще не проведені, тісна кореляція між рівнем НА-антитіл у сироватці і зменшеною вагою захворювання у імунних осіб, заражених вірусом грипу, дозволяє припустити, що антитіла ж НА не тільки знижують вірогідність інфекції, але можуть запобігати саме захворювання, якщо інфікування відбулося.
Вплив антитіл, специфічних до НА, на перенесення інфекції грипу серед людей не було чітко визначено. Очевидно, що особи з НА-антитілами, резистентні до вірусу грипу, не можуть брати участь в ланцюзі інфекції; відповідно ризик інфікування для інших членів популяції зменшений. Однак неясно, чи менше ймовірність перенесення інфекції від осіб з НА-антитілами, але зазнали інфекції, іншим людям. З одного боку, видається ймовірним, що більш низькі титри вірусу в таких осіб повинні супроводжуватися зменшеною ймовірністю поширення інфекції. Однак обмежені відомості, що стосуються цього питання, отримані з експериментів, проведених на тваринах, і вони парадоксальним чином вказують на те, що миші, імунізовані інактивованих вірусом або пасивно введеними антитілами до НА, будучи інфікованими, настільки ж ефективно передають інфекцію, як і не імуннізовані контрольні тварини.