Плани та методи клінічних досліджень (стр. 2 из 2)

Умовою для вживання такого плану є короткий період виведення препарату і досить швидке відновлення симптомів хвороби після припинення лікарської терапії. У разі виконання всіх умов застосування така модель досить добра для правильного обліку реакцій пацієнтів на препарат, що вивчається.

Можна ввести для такої моделі поняття «індекс ефективності». Припустимо, в дослідженні передбачено n періодів, число різниць між показниками до і після чергового періоду (позначимо їх Yi) дорівнює відповідно n — 1. Тоді індекс ефективності можна визначити як

Позитивне значення даного показника свідчить про ефект лікування, близькість до нуля – про відсутність такого ефекту, негативне – про негативний ефект.

План паралельних груп – найпоширеніший варіант; біля 95% клінічних досліджень проводиться відповідно до плану такого типу. Загальна кількість пацієнтів при цьому залежить, у тому числі, від кількості груп, і може виявитися достатньо великою з урахуванням міжіндивідуальних відмінностей. За допомогою вказаних вище способів рандомізації пацієнтів випадковим чином розподіляють у групи. Точне порівняння ефективності різних методів лікування можливе лише при дотриманні умов однорідності груп хворих, що порівнюються, за всіма ознаками.

Деяка модифікація цього методу – багатогрупова модель застосовується, наприклад, під час вивчення впливу різних доз препарату. Крім того, відома так звана неоднорідна модель, у цьому випадку на першому етапі всі пацієнти одержують лікування, що вивчається, а потім пацієнти, які продемонстрували наявність реакції на терапію, що проводиться, за допомогою методів рандомізації розподіляються за групами для проведення подальшого дослідження.

План «гра на лідера» – припустимий, порівнюються 2 варіанти терапії, кожен пацієнт одержує одну і ту саму терапію (різні пацієнти починають з різних терапій) протягом стількох тимчасових інтервалів, поки в кінці одного з них не буде знайдений «неуспіх». Після цього у даного пацієнта відбувається зміна терапії.

Послідовний план застосовується для дослідження нових сильнодіючих препаратів, крім того, у разі вживання плану паралельних груп такий підхід можна використовувати, якщо результат порівняння стає очевидним ще до кінця дослідження. Цей статистичний метод застосовується для порівняння двох препаратів або препарату з плацебо. Необхідною умовою є достатньо швидкий прояв ефекту лікування, тому зазвичай використовується у разі лікування гострих захворювань.

При цьому кількість пацієнтів не визначається наперед (відкритий дизайн), а процес дослідження зупиняється після отримання інформації про ефект під час чергової інспекції результатів, якщо була знайдена яскраво виражена перевага одного з методів.

Відома також модифікація даного методу, коли максимальний розмір груп обмежується на етапі планування (закритий дизайн). Існують різні правила зупинника (або останову — технічний термін) такої процедури дослідження. Найвідомішим є граничний підхід (boundary арproach): наперед окреслюється область продовження дослідження (залежно від мети дослідження) на графіку залежності кумулятивної відмінності величин ефекту до моменту даної інспекції Zi від іншої статистичної інформаційної змінної К (як К може використовуватися і кількість включених пацієнтів), в термінах якої вимірюється варіабельність Zi за умови справедливості нульової гіпотези про відсутність ефекту терапії. Наприклад, у разі урахування ефекту в альтернативній формі (є — ні) можливий такий варіант розрахунку статистики Zi = (iSe- Sc)/2, де Se та Sc – успіхи в порівнюваних терапіях відповідно.

Статистика V= S- F/(4n), де S, F і n – загальне число успіхів, невдач і пацієнтів відповідно. Верхня і нижня межі області продовження дослідження обчислюються так, щоб при їх перетинанні дослідження можна було зупинити, зробивши однозначний висновок про перевагу однієї з терапій. Класичний підхід до послідовного дизайну припускає проведення попарних порівнянь пацієнтів у групах.

Проте дуже мало клінічних досліджень дійсно проводилося за такою схемою, оскільки випадково вибрані пари можуть істотно відрізнятися за багатьма прогностичними чинниками. Для усунення цього обмеження був запропонований так званий груповий послідовний дизайн, який передбачає розподіл всієї множини пацієнтів на підгрупи, кількість яких дорівнює кількості передбачуваних інспекцій результатів.

У кожній підгрупі половина пацієнтів одержує одну терапію, половина іншу терапію, статистичний аналіз проводиться щоразу, як тільки закінчується збір інформації для чергової підгрупи. І щоразу дані для вже проаналізованих підгруп перераховуються. Рівень значимості при такій процедурі вибирається з урахуванням множинних порівнянь. В іншому, цей підхід не відрізняється від класичного.

Оскільки на відміну від плану паралельних груп в даному випадку кількість пацієнтів не визначається наперед, не може виникнути ситуація, коли зібраних даних не вистачає для формування статистично значущого висновку про відмінність в ефекті.

Мультицентрові дослідження — це дослідження, які проводяться за єдиною методикою і програмою одночасно в декількох лікувальних установах, що дозволяє скоротити терміни збирання необхідного обсягу інформації. Кількість пацієнтів при цьому зростає не пропорційно, оскільки необхідно врахувати міжцентрову варіацію параметрів, що цікавлять. Існує думка, що мультицентрові клінічні дослідження можуть виявитися неефективними, якщо в кожному центрі у процес дослідження була включена різна кількість пацієнтів.

Статистичний аналіз даних мультицентрових досліджень вимагає особливої уваги. Багато вчених сходяться на думці, що, незважаючи на те, що в основі мультицентрових досліджень лежить єдиний протокол, умови проведення дослідження в кожному центрі можуть приводити до такої істотної міжцентрової варіації даних, коли результати таких досліджень можна розглядати як окремий випадок метааналізу.

Метааналіз і об'єднання даних (роoling) — процес узагальнення результатів різних досліджень на одну тему із застосуванням спеціальних процедур синтезу даних. До такого об'єднання зазвичай вдаються у випадку, якщо об'ємів окремих досліджень виявляється недостатньо для формування статистично значущого висновку. При цьому існують 2 підходи до аналізу даних:

1) об'єднання даних окремих досліджень і проведення аналізу для всієї сукупності, неначе вони були отримані в одному дослідженні;

2) проведення аналізу отриманих даних для кожного дослідження окремо і подальше об'єднання не даних, а статистичних результатів.

Таке об'єднання результатів не може проводитися шляхом обчислення звичайних середніх значень. Під час проведення метааналізу використовують процедури «зважування» даних різних джерел відповідно до кількості включених пацієнтів, процедури аналізу тощо. Найпростіший спосіб для розуміння такого об'єднання результатів – графічний.

На один і той самий графік наносять довірчі інтервали для показника ефекту, що цікавить, обчислені в різних дослідженнях. Перевагою об'єднання даних є можливість отримання статистично достовірного висновку внаслідок збільшення загального об'єму вибірки. Проте відомі і супротивники такого підходу.

На їх думку, процедури відбору пацієнтів, методи проведення досліджень і оцінки ефекту можуть настільки варіюватися, що об'єднання результатів втрачає будь-яке практичне значення. Тому дані для проведення метааналізу мають спеціальним чином підбиратися.