МОЗ України
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика
Кафедра терапії та ревматології
Зав. каф. – проф. Коваленко В.М.
Реферат на тему:
«Кінічна фармакологія глюкокортикоїдів і деякі аспекти їх практичного застосування»
Виконав:
лікар-інтерн Івасенко В.В.
Куратор:
доцент Іваницька Л.М.
Київ – 2010
План
1 Клінічна фармакологія глюкокортикоїдів
2 Пульс-терапія глюкокортикоїдами
3 Місцеве застосування глюкокортикоїдів
Література
1 КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
Глюкокортикоїди (ГК), як препарати, є структурними та функціональними аналогами гормонів, що синтезуються пучковою зоною кори надниркових залоз. Секреція ГК контролюється гіпофізом шляхом вивільнення кортикотропіну (АКТГ), секреція якого у свою чергу регулюється рилізинг-гормоном гіпоталамусу. Концентрація глюкокортикоїдів у крові (у тому числі і синтетичних аналогів) в обернено пропорційній залежності визначає швидкість вивільнення рилізинг-гормону, що характеризує регуляцію всієї системи за механізмом зворотного зв'язку. Секреція глюкокортикоїдів має добові коливання: найбільшу секрецію глюкокортикоїдів відзначають до 6-8 год ранку, найменшу - до середини ночі.
Лікарські препарати цієї групи поділяють на природні глюкокортикоїди (кортизон - прогормон, який утворює активний метаболіт гідрокортизон) і синтетичні (наприклад, преднізолон, дексаметазон).
Взаємозв'язок між хімічною структурою і фармакодинамікою
Всі глюкокортикоїди за хімічною будовою мають схожість з гідрокортизоном (кортизолом) і відрізняються хімічними групами, приєднаними до його молекули, що призводить до суттєвих змін їх властивостей.
Преднізон (кетогрупа замість гідроксильної в положенні 11) - прогормон (активний метаболіт утворюється в процесі біотрансформації).
Преднізолон (подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 1 і 2) має в 4 рази більшу глюкокортикоїдну активність, ніж кортизол.
Метилпреднізолон (містить метильний радикал в положенні 6) за глюкокортикоїдною активністю в 5 разів перевершує кортизол.
Флудрокортизон (додавання атома фтору в положенні 9) перевершує кортизол як по глюкокортикоїдній (у 12 разів), так і по мінералокортикоїдній (в 125 разів) активності. Його призначають при первинній надниркової недостатності або гіпоальдостеронізмі.
Дексаметазон (додавання 16-метильної групи до молекули флудрокортизона) на відміну від флудрокортізона має незначну мінералокортикоїдної активністю, але зберігає високу глюкокортикоїдну.
Бетаметазон (за структурою ідентичний дексаметазону, за винятком метильної групи у положенні 16. Застосовують місцево.
Триамцинолон (заміна метильної групи в молекулі дексаметазону на 16-гідроксильну) за глюкокортикоїдною дією аналогічний метилпреднізолону, але практично не викликає затримки натрію в організмі.
Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти
Глюкокортикоїди дифундують через клітинні мембрани в цитоплазму і зв'язуються зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами. Утворений активований комплекс проникає в ядро і стимулює утворення і-РНК, що обумовлює синтез низки регуляторних білків. Ряд БАР (катехоламіни, медіатори запалення) здатний інактивувати комплекси «глюкокортикоїд-рецептор», знижуючи тим самим активність глюкокортикоїдів. Основні ефекти глюкокортикоїдів наступні.
Вплив на імунну систему.
- Протизапальна дія (переважно за алергічної та імунної форм запалення) внаслідок порушення синтезу ПГ, ЛТ і цитокінів, зменшення проникності капілярів, зниження хемотаксису імунокомпетентних клітин і зниження активності фібробластів.
- Пригнічення клітинного імунітету, аутоімунних реакцій при трансплантації органів, зниження активності Т-лімфоцитів, макрофагів, еозинофілів.
Вплив на водно-електролітний обмін.
- Затримка в організмі іонів натрію і води (збільшення реабсорбції в дистальних відділах ниркових канальців), активне виведення іонів калію (для препаратів з мінералокортикоїдною активністю), збільшення маси тіла.
- Зменшення всмоктування іонів кальцію з їжею, зменшення їх вмісту в кістковій тканині (остеопороз), підвищення екскреції з сечею.
Вплив на обмінні процеси.
- На ліпідний обмін - перерозподіл жирової тканини (підвищене відкладення жиру в ділянці обличчя, шиї, плечового пояса, живота), гіперхолестеринемія.
- На вуглеводний обмін - стимуляція глюконеогенезу в печінці, зменшення проникності мембран клітин для глюкози (можливий розвиток стероїдного діабету).
- На білковий обмін - стимуляція анаболізму в печінці і катаболічних процесів в інших тканинах, зменшення вмісту глобулінів в плазмі крові.
Вплив на ССС - підвищення артеріального тиску (стероїдна артеріальна гіпертензія) внаслідок затримки рідини в організмі, збільшення щільності і чутливості адренорецепторів в серці і судинах, посилення пресорного дії ангіотензину II.
Вплив на систему гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози - пригнічення внаслідок механізму негативного зворотного зв'язку.
Вплив на кров - лімфоцитопенія, моноцитопенія і еозинопенія, в той же час глюкокортикоїди стимулюють проліферацію еритроцитів, збільшують загальну кількість нейтрофілів і тромбоцитів (зміни в клітинному складі крові виявляються вже через 6-12 годин після прийому і зберігаються при тривалому застосуванні цих ЛЗ протягом декількох тижнів).
Фармакокінетика
Всмоктування
Глюкокортикоїди для системного застосування погано розчинні у воді, добре - в жирах та інших органічних розчинниках. Вони циркулюють в крові переважно в зв'язаному з білками (неактивному) стані. Ін'єкційними формами глюкокортикоїдів є їх водорозчинні ефіри або солі (сукцинат, гемісукцинат, фосфат), що обумовлює швидкий початок дії. Дія дрібнокристалічних суспензій глюкокортикоїдів розвивається повільно, але може тривати до 0,5-1 міс; їх застосовують для внутрішньосуглобових ін'єкцій.
Препарати глюкокортикоїдів для прийому всередину добре усмоктуються з ШКТ, Максимальна концентрація в крові спостерігається через 0,5-1,5 год. Їжа уповільнює всмоктування, але не впливає на біодоступність препаратів.
Розподіл
При концентрації кортизолу в плазмі крові 200 мкг/л 95% його зв'язано з кортизолзв'язуючим альфа-глобуліном (транскортином), при цьому вміст вільного кортизолу складає всього 10 мкг/л. При концентрації кортизолу вище 200 мкг/л виникає повне насичення транскортину.
Всі синтетичні глюкокортикоїди в порівнянні з гідрокортизоном меншою мірою зв'язуються з білками плазми крові (на 60-70%) і практично повністю розподіляються у тканини, через це - ефективні в менших дозах. При гіпопротеїнемії (наприклад, на фоні цирозу печінки, нефротичного синдрому, синдрому мальабсорбції) терапевтичні дози глюкокортикоїдів можуть дати токсичну дію.
Метаболізм
Глюкокортикоїди метаболізуються в печінці шляхом окислення, відновлення і кон'югування і виділяються нирками у вигляді сульфатів і глюкуронідів. Синтетичні глюкокортикоїди також метаболізуються в печінці, але швидкість їх метаболізму нижча. Ще повільніше метаболізуються фторовані препарати. Швидкість метаболізму глюкокортикоїдів оцінюють по екскреції нейтральних 17-кортикостероїдів і транскортину.
Усі системні глюкокортикоїди проникають через плаценту, де гідрокортизон і преднізолон перетворюються в менш активні кортизон і преднізон. Дексаметазон і бетаметазон створюють високі концентрації в крові плода і можуть викликати пригнічення функцій наднирників, тому вагітним при необхідності віддають перевагу преднізолону, а не дексаметазону і бетаметазон.
Виведення
Природні глюкокортикоїди мають найбільш короткий Т1/2, Фторовані препарати - найбільш довгий. Т 1/2 препаратів в плазмі крові варіює від декількох хвилин до 5 год і відрізняється від тривалості їх активності. При нирковій недостатності Т 1/2 не змінюється, тому немає необхідності в корекції доз препаратів.
За тривалістю дії глюкокортикоїди для системного застосування поділяють на препарати короткої, середньої і тривалої дії.
Побічні ефекти
Частота і тяжкість ускладнень при прийомі глюкокортикоїдів зростає із збільшенням дози препарату та/або тривалості лікування. Використання альтернуючої терапії та місцеве (інгаляційне, нашкірне, внутрішньосуглобове) застосування препаратів зменшує частоту небажаних реакцій.
Найбільш часто розвиваються інфекційні ускладнення (бактеріальні, вірусні, грибкові, паразитарні), у тому числі туберкульоз (протипоказання до призначення глюкокортикоїдів), остеопороз, патологічні переломи кісток, компресійні переломи хребців, асептичний некроз головки стегнової кістки, крововиливи, вугри, атрофія шкіри і підшкірної клітковини, набряки, артеріальна гіпертензія, стероїдний діабет, затримка росту і статевого дозрівання у дітей, нестійкий настрій, психози (при прийомі високих доз), глаукома (з можливим екзофтальм), гіперглікемія, гіперліпідемія, підвищення апетиту, синдром Кушинга, стероїдні виразки шлунка та кишечника, кровотечі з шлунково-кишкового тракту, езофагіт, панкреатит, вторинна надниркова недостатність (при скасуванні ГКС після їх тривалого застосування).
Профілактика вторинної надниркової недостатності - прийом препаратів лише в ранкові години, використання альтернирующей терапії, поступове зниження дози при відміні препарату.
Фактори ризику розвитку вторинної надниркової недостатності - застосування в дозі вище 2,5-5 мг/добу (у перерахунку на преднізолон), тривалість лікування більше 10-14 днів, прийом глюкокортикоїдів у вечірній час доби (прийом 5 мг преднізолону ввечері небезпечніше, ніж 20 мг вранці), застосування фторованих глюкокортикоїдів.
Основні прояви синдрому відміни пов'язані з вторинної надниркової недостатністю - нездужання, головний біль, депресія, артралгія, міалгія, біль у животі, відсутність апетиту, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, слабкість, погіршення бронхіальної астми та посилення інших алергічних проявів.