Микронизация ибупрофена методом RESS (стр. 2 из 4)

Растворитель CO₂, подавался в систему, при давлении экстракции, с помощью мембранного насос марки EK(Lewa). Регулятор обратного давления, который можно использовать при давлении до 170 бар, был установлен на выходе из насоса. Как изображено на рис. 1, СО₂ после прохождения через регулятор обратного давления разделяется на два основных потока. Двухпозиционный клапан V2 направляет CO₂ через подогревательную спираль, выполненную из трубопровода нержавеющей стали высокого давления с наружным диаметром 1\4 дюйма, погружённую в водяной термостат. После прохождения через нагревательную спираль CO₂ попадает в секцию экстракции. Вторая линия, которая проходит через двухпозиционные клапаны V3 и V4, также попадает в нагревательную спираль, но в обход экстрактора. Эта линия также была изготовлена из трубопровода нержавеющей стали высокого давления с наружным диаметром 1\4 дюйма, и используется для достижения равновесного состояния системы.

Две нагревательные спирали и экстракционная колонна погружались водяной термостат постоянной температуры. Экстракционная колонна пригодна для использования при давлении до 250 бар. Её внутренний объём составляет 318 см³, внутренний диаметр 45 мм и глубина 200 мм. Внутри колонны расположена цилиндрическая проволочная сеть, наполненная стекловатой, с помощью которой удерживается раствор на месте. Трубопровод Swagelok с наружным диаметром 1\4 дюйма соединяет двухпозиционный клапан V5 с секцией осаждения. Линия до секции осаждения подогревается нагревательной лентой. Две основные линии системы соединяются до входа в подогревательную линию. Двухпозиционный клапан V6 позволяет сбросить давление из ячейки экстракции.

Рис. 1. Экспериментальная установка для RESS процесса (BPR, регулятор обратного давления; C, камера охлаждения; CTWB, водяной термостат постоянной температуры; EU, секции экстракции; F, фильтр; HT, нагревательная спираль; PI ,индикатор давления; PU, секция осаждения; О/О V, двухпозиционный клапан; TI, индикатор температуры; TIC, контроллер индикатора температуры).

Рис.2.Нагреваемое устройство расширения.

Секция осаждения показана на рис.1. состоит из ячейки осаждения, устройства расширения и устройства сбора. Корпус ячейки осаждения сделан из стекла, который визуально позволяет наблюдать содержимое ячейки. Большинство осаждаемых частиц, не удерживающихся на сборнике, скапливается в фильтре секции осаждения (150 меш (число ячеек сетки на один дюйм)) установленном на нижнем фланце. Фильтр размещается на алюминиевой подложке.

Устройство расширения показано на рис. 2. Для того чтобы избежать фазовые изменения в капилляре и предотвратить замерзание и закупоривания при быстром расширении, сопло нагревается с помощью трубчатого резистивного нагревателя, управляемого PID регулятором. Капилляр, через который сверхкритический раствор расширяется, является PEEK трубопроводом с входным и выходным диаметром 80 мкм и 1,59 мкм (1\16 дюйма) соответственно. Капилляр прикреплён на тонком конце выходного устройства резьбовым соединением (1\16 к 1\8 дюйма MRT). Самый короткий капилляр, использованный в эксперименте, был 8 мм, что является минимальной длиной, которую надёжно удерживает уплотнительное кольцо и гайка.Капилляры использовались только раз, чтобы избежать искажения в результате, которое может возникать из-за осаждении в капилляре. Температура газового потока через сопло измерялась термопарой (J типа).

Для поддержания точной температуры предрасширения, термопара была установлена непосредственно в потоке раствора, приблизительно на расстоянии 5 мм от входа в капиллярную область. Температура в ячейке осаждения измерялась другой термопарой J-типа.

Устройство сбора, на котором собираются осаждённые частицы, расположено внутри ячейки осаждения. Верхняя часть устройства сбора, называемая также столом сбора, изготавливается из нержавеющей стали. Стол сбора имеет углубления 2 мм в глубину и 74, 5 мм в диаметре. В этом углублении расположен стеклянный сборник с толщиной 2 мм. Угол столкновения и расстояние столкновения (расстояние между концом капилляра и поверхностью стеклянного сборника) может изменяться регулируемым болтом и гайкой.

1.2 Методика

В каждом эксперименте 4 г ибупрофена (количество превышено, чтобы быть уверенным в достижении равновесных условий) было загружено в ячейку экстрактора через проволочную цилиндрическую сеть со стекловатой. После достижения требуемой температуры во всей системе, через двухпозиционный клапан V2 СО₂ заполняет секцию экстракции. Для получения нужного давления в системе был включен мембранный насос. После этого для получения равновесия в системе сверхкритический раствор держали в экстракционной секции в течение часа. Был включен трубчатый резистивный нагреватель сопла и установлена рабочая температура. Затем включают нагревательную ленту, обернутую вокруг линии на участке от секции экстракции до секции осаждения. После достижения равновесия СО₂ начинает проходить через расширяющее устройство по обходной линии. Сверхкритический СО₂ при экстракционном давлении был пропущен через капилляр (в обход экстрактора) в течение 10 мин для стабилизации температуры перед расширением. После этого двухпозиционные клапаны V3 и V4 были закрыты и сразу же были открыты двухпозиционный клапаны V5 и V6 для протекания сверхкритического раствора в экстракционную секцию через расширяющее устройство. В секции осаждения образцы были собраны на стеклянной поверхности за 10 мин.

В конце каждого эксперимента образцы, собранные на стеклянной поверхности, немедленно удаляются из секции осаждения и помещаются в чашки Петри. До тех пор пока не потребуется электронная микроскопия (SEM) и электрозвуковая дифракция, образцы хранятся при комнатной температуре, вдали от солнечного света, в чашках Петри. Перед началом следующего эксперимента проводились вышеописанные процедуры с чистым CO₂, без загрузки растворённого вещества в экстракционную колонну для того, чтобы устранить остатки растворённого Ибупрофена, который может быть в линии.

1.3 Материалы

Ибупрофен, который является NSAID, был использован в качестве растворяемого вещества. Ибупрофен плохо растворяется в воде и легко растворяется во многих органических растворителях. Ибупрофен поставлялся компанией Atabay I˙lac¸ Sanayi A.S¸ (Стамбул, Турция) и использовался без дальнейшей очистки. Диоксид углерода (99,7 % чистоты) в цилиндрическом оборудовании с погруженными баллонами, поставлялся компанией HabasA.S. (Стамбул, Турция) и использовался в качестве растворителя.

1.4 Анализ

В этой работе, частицы ибупрофена, осаждённые методом RESS, были определенны с помощью SEM (сканирование с помощью электронной микроскопии Jeol 6400) и XRD(ультразвуковая дифракция) (ShimadzuXRD-6000). В этой работе, как и в большинстве работ, описанных в литературе, использовался оффлайн метод, и морфология осаждённых частиц изучалась с соблюдением их форм и размеров методом SEM. В литературе только в немногих работах используется онлайн метод изучения размера частиц [8,15,18]. Средний размер частиц был вычислен из среднего размера около 50 частиц, выбранных произвольно. Хотя частицы ибупрофена агрегировались, они легко были диспергированны с помощью ультразвука в воде. Изображение SEM сняты для частиц без обработки и с обработкой в течение 3 мин. Результаты показали, что более длительная обработка ультразвуком приводила к слабой растворимости в воде. Перед SEM исследованием на частицы покрывалось распылением золото - палладиевым сплав устройством для нанесения покрытий (FisonsInstrument, PolaronSC502). Исследования кристалличности структур проводились с помощью XRD.

2. Результаты и обсуждения

2.1 Эффект температуры предрасширения

Были проведены 18 экспериментов для изучения влияния давления экстракции, температуры предрасширения, расстояния распыления, угла столкновения, длины капилляра на размер и морфологию частиц ибупрофена полученных методом RESS. Проведённые эксперименты внесены в хронологическом порядке в табл. 1. Давление экстракции было определено в соответствии с пределом растворимости ибупрофена в сверхкритическом СО₂ и эксплуатационными ограничениями системы. Самая низкая температура трубчатого резистивного нагревателя до сопла (T_сопла) составляет 125 ^оС. При более низкой температуре невозможно скомпенсировать тепловые потери во время расширения, что приводит к охлаждению на конце капилляра. Верхний предел температуры поддерживался 135 ^оС, так как при более высоких температурах полимерные материал в капиллярном сопле начинает плавиться. Капиллярную трубку короче, чем 8 мм надежно не закрепить зажимом и гайкой, поэтому самый короткий капилляр, который использовали, в эксперименте был 8 мм. Самый длинный капилляр, который использовали, был 12 мм, с увеличением длины происходит закупоривание. Расстояния распыления и угол столкновения определяли в соответствии с размерами секции осаждения.

Таблица 1.Экспериментальная программа

№	Pэкстракции(бар)	Tэкстракции(oC)	Длина капилляра(мм)	Расстояниераспыления(мм)	Уголстолкновения(град)	Tсопла(оС)	Tпредрасширения(оС)

Самое длинное расстояние между концом капилляра и столом сборки может быть 60 мм, с расстоянием между концом капилляра и дном секции осаждения 85 мм (15 мм остаётся для высоты стола сборки).