1.1.3 Нарушения системы гемостаза у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде
У онкологических больных система гемостаза реализуется преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови, т.е. путем воздействия тканевого тромбопластина и так называемых раковых прокоагулянтов на факторы VII и Х. Многие виды опухолевых клеток продуцируют и выделяют в кровь большое количество ТФ, а также особых “раковых прокоагулянтов”, обладающих способностью активировать как фактор VII, так и фактор Х [8].
После операции значительно повышена интенсивность агрегации тромбоцитов. Эти изменения можно объяснить появлением тромбина и АДФ в результате прокоагулянтной активности опухолевых клеток и взаимодействием сиалопротеина мембран опухолевых клеток с тромбоцитами [8, 19, 26, 35].
В первую фазу свертывания крови и активации коагуляционного каскада возрастает скорость образования тромбопластина и тромбина, быстрее достигается максимальная активность этих факторов свертывания; во вторую фазу повышается активность факторов протромбиназного комплекса (II, VII, IX, X). Эти изменения индуцированы поступлением в кровоток высокоактивных прокоагулянтных субстанций из опухолевой ткани, наиболее важной из которых является серинопротеаза, которая независимо от тканевого фактора и фактора VIIа ведет к образованию фактора Ха. Отмечается увеличение концентрации фибриногена, что может быть связано с повышенным расходом фибрина на построение стромы опухоли и потреблением его в процессе внутрисосудистого свертывания крови [35].
Увеличивается количество РФМК, свидетельствуя о наличие в плазме комплексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибриногена. Таким образом оперативное вмешательство у онкологических больных вызывает развитие подострого ДВС-синдрома. При этом повышается агрегация тромбоцитов, потребление фибриногена и антитромбина III, увеличивается концентрация РФМК [43].
Гемокоагулирующие свойства легких
Легочная паренхима человека и животных богата тромбопластином. Т. Аструп и Пермин первыми обнаружили в легких большое количество активаторов фибринолиза. Легочная ткань содержит плазмин, плазминоген, активаторы и проактиваторы плазминогена, а также антиплазмин [44].
Гемокоагулирующие и фибринолитические агенты легких не только участвуют в локальном гемостазе, но и выделяются в кровь. В кровь поступают тромбопластин, естественные антикоагулянты, активаторы и ингибиторы фибринолиза.
Освобождение гемокоагулирующих и фибринолитических веществ из легких позволяет считать их одним из органов – эффекторов (наряду с сосудами, почками, желудочно-кишечных трактов), регулирующих свертывание крови и ее фибринолитическую активность. В стрессовых ситуациях и операциях на легких эти соединения выделяются в кровоток в более значительном количестве, нежели в норме, приводя к нарушениям гемокоагуляции. Гиперкоагулемия и внутрисосудистое свертывание крови при операциях на легких связаны с их тромбопластической активностью [44].
Гемокоагулирующие свойства предстательной железы, почек и мочевыводящих путей
Тромбогеморрагические осложнения при урологических операциях возникают возникают особенно часто. Причину этих осложнений связывают с поступлением в кровоток из оперируемого органа гемокоагулирующих и фибринолитических агентов [44].
Предстательная железа и ее аденома содержит активные тромбопластин, естественные антикоагулянты, антигепариновый фактор, фибриназу, ферменты, подобные плазменным факторам V и VII, активаторы и ингибиторы фибринолиза, вещества активно участвующие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. При попадании в кровоток тканевой жидкости предстательной железы или ее аденомы доминирует действие тромбопластических и антифибринолитических соединений, а это способно привести к интравазальной гемокоагуляции и торможению фибринолиза.
При урологических операциях на свертывание крови могут влиять и гемокоагулирующие вещества мочевыводящих путей, которые травмируются при операционном вмешательстве. Экстракты мочевыводящих путей содержат антикоагулянты, тканевую фибриназу, усиливающую стабилизацию фибрина. Таким образом, мочевыводящие пути содержат весьма активный тромбопластин, фибриназу, естественные антикоагулянты, активаторы и ингибиторы фибринолиза.
Почки относятся к органам с высокой тромбопластической и фибринолитической активностью. В почках синтезируются и освобождаются в кровь и мочу тромбопластин, антигепариновые субстанции, антикоагулянты, вещества подобные плазменным факторам V и ХIII. При попадании мочи на раневую поверхность при аденомэктомии или при операциях на мочевом пузыре она будет стимулировать локальное свертывание и тормозить локальный фибринолиз, создавая надежный гемостаз в операционном поле [44].
Гемокоагулирующие свойства желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы
Местные и генерализованные тромбогеморрагические нарушения при заболеваниях пищеварительной системы встречаются весьма часто [44].
При онкологических заболеваниях гемокоагулирующие свойства стенок ЖКТ меняются. Опухоли обладают большей тромбопластической и антигепариновой активностью, чем не пораженные стенки. Экстракты опухоли желудка укорачивают тромбиновое время плазмы. Вытяжки же здорового желудка обладают высокой антикоагулянтной активностью. Опухоли желудка содержат меньше фибриназы, чем интактные участки. Фибринолитическая активность опухоли снижена вследствие увеличения в них ингибиторов фибринолиза. Фибринолитические компоненты опухолей содержат проактиватор и активатор плазминогена, плазминоген, большое количество ингибиторов. Обнаружено уменьшение содержания антигепариновых и фибрин-стабилизирующих соединений, почти полное отсутствие гепарина, комплексные соединения гепарина (с фибриногеном, адреналином, плазмином, серотонином). Усиление антигепариновой активности в опухоли ведет к связыванию гепарина, что благоприятствует действию активного тромбопластина опухолевой ткани и приводит к образованию в ней фибрина, защищающего клетки опухоли от канцеролитических агентов крови. В крови, оттекающей от пораженного раком желудка, усилена тромбопластическая и угнетена фибринолитическая активность, что объясняется выделением из опухоли ингибиторов фибринолиза и угнетением активаторов плазминогена [44].
Ткани поджелудочной железы обладают тромбопластической активностью, проявляют антифибринолитическое действие. При операциях на поджелудочной железе трипсин и гемокоагулирующие субстанции проникают в кровоток. Трипсин обладает многосторонним действием на свертывание крови: он усиливает агрегацию тромбоцитов, активирует плазменные факторы ХII, ХI, Х, VII, II, ХIII, запуская свертывание крови как по внешнему, так и по внутреннему пути. Он лизирует фибриноген и фибрин с образованием продуктов их деградации. Таким образом, трипсин усиливает течение тромбогеморрагического синдрома[44].
1.2 Пептидергическая система
1.2.1 Механизм образования активных форм пептидов
В регуляции гемостаза принимают участие пептиды. Это природные или синтетические соединения, молекулы которых построены из остатков аминокислот, соединенных между собой пептидными (амидными) связями C(O)–NH. Могут содержать в молекуле также неаминокислотную компоненту (напр., остаток углевода). Большинство биологически активных пептидов синтезируется в составе высокомолекулярных неактивных предшественников – препробелков, которые подвергаются посттрансляционной модификации различного типа [18]. Секретируемые белково-пептидные продукты синтезируются на мембраносвязанных рибосомах ЭПР. Благодаря наличию на N-конце препроформы нейропептида набора гидрофобных аминокислот, так называемой сигнальной последовательности, предшественник транслоцируется через мембрану ЭПР [1]. Внутри ЭПР сигнальная последовательность отщепляется от полипептидной цепи сигнальной пептидазой. Далее процессинг осуществляется в ходе передвижения молекул пропептидов по гранулярному ЭПР, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах [38, 51, 62, 72].
Сначала под действием эндопептидаз, расщепляющих нейропептиды по синглетным и дуплетным остаткам основных аминокислот, образуются неактивные пептид, содержащие, как правило, “лишние” N- или, в основном, С-концевые остатки аминокислот. Удаление этих аминокислот в секреторных везикулах осуществляется соответственно аминопептидазо-В-подобным(и) и карбоксипептидазо-В-подобным(и) ферментами [14, 72].
Пептиды играют важную роль во многих процессах, происходящих в организме, например при свертывании крови и фибринолизе, оплодотворении, иммунном ответе (активации системы комплемента), гормональной регуляции. Уровень биологически активных пептидов в организме в значительной степени определяется активностью ферментов их обмена, к которым в частности принадлежат АПФ и КПN [21, 23, 30].
В связи с этим, большой интерес представляет изучение активности данных ферментов у онкологических больных в послеоперационном периоде, когда происходят существенные нарушения в системе гемостаза.