ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ
Пензенский государственный педагогический университет имени В.Г.Белинского
Реферат на тему:
Характеристика основных теорий геронтологии
Пенза 2010
ПЛАН РАБОТЫ
геронтология старение организм
ВВЕДЕНИЕ
1 теория. Теория соматических мутаций
2 теория. Свободнорадикальная теория старения
3 теория. Митохондриальная теория старения
4 теория. Теломерная теория
5теория. Элевационная теория
Литература
Введение
Геронтология (греч. geron, geront(os) - старец + logos учение) - наука, изучающая закономерности старения живых существ, в том числе человека, и старческий возраст.
Существует большое число теорий и гипотез, претендующих на объяснение механизмов старения.
1 теория. Теория соматических мутаций
Теория соматических мутаций, согласно которой старение является результатом взаимодействия различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов с генетическим материалом клетки и постепенного накопления случайных мутаций в геноме соматических клеток. Повреждения ядерной и митохондриальной ДНК соматических клеток, такие как точечные мутации, делеции и транслокации, приводят к активации или инактивации специфических генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла и контроль роста. В табл. 13 приведены данные об интенсивности эндогенных повреждений ДНК клеток млекопитающих.
Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях является основным фактором, определяющим развитие возрастной патологии, включая рак
Частота мутаций увеличивается с возрастом во многих тканях, однако степень этого увеличения существенно варьирует. Наибольшая частота мутаций отмечена в клетках тонкой кишки и мочевого пузыря старых мышей. Важно отметить, что степень возрастного увеличения частоты спонтанных мутаций не коррелирует с пролиферативной активностью тканей. Одной из причин накопления повреждений ДНК с возрастом может быть снижение эффективности систем ее репарации. В ряде работ установлена положительная корреляция между продолжительностью жизни вида и скоростью репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовым светом или ионизирующей радиацией.
При старении может изменяться структура генов и направление их функционирования. С возрастом в соматических клетках накапливаются не только мутации, но и хромосомные перестройки. Полагают, что изменения хроматина могут играть главную роль в связанных с возрастом изменениях регуляции экспрессии генов. С увеличением возраста не отмечено изменений стехиометрии большинства гистонов, однако имеются сообщения ой изменениях подвида гистона H1. Ацетилирование гистонов, которое предположительно изменяет взаимодействие гистон-ДНК и делает ДНК белее доступной, снижается по мере старения на 30-70 %. Важную роль в увеличении продолжительности жизни, как это показано в опытах на дрожжах и С. elegans, играют деацетилазы гистонов.
2 теория. Свободнорадикальная теория старения
2 теория. Одной из наиболее плодотворно развивающихся в последние годы фундаментальных теорий является свободнорадикальная теория старения.
Согласно этой теории, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О-2), Н2О2, гидроксильного радикала (НО) и, возможно, синглетного кислорода ( О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды). Полагают, что активные формы кислорода вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков и участвуют в регуляции внутриклеточного уровня кальция и т. д. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты организма относятся некоторые ферменты и витамины (табл. 16).
Было показано, что видовая продолжительность жизни прямо коррелирует с активностью супероксиддисмутазы (СОД), содержанием -каротина, -токоферола и мочевой кислоты в сыворотке крови. Установлена высокая корреляция между активностью основного обмена, активностью СОД и максимальной продолжительностью жизни у животных 14 видов, включая человека. При повышении температуры происходит усиление образования 8-оксигуанина в ДНК, что свидетельствует о том, что нагревание может усиливать окислительный стресс, повышая уровень активных форм кислорода. Выявлено существенное накопление с возрастом продуктов окислительного повреждения белков свободными радикалами, генерируемыми нейтрофилами, снижение общей антиокислительной и антирадикальной активности крови у людей.
3 теория. Митохондриальная теория старения
3 теория. В последние годы получила развитие так называемая митохондриальная теория старения, в основе которой лежат два предположения.
Установлено, что инактивация ядерного гена СОХ5, кодирующего субъединицу V комплекса цитохром с оксидазы приводит у дрожжей к использованию альтернативного дыхательного пути и уменьшению продукции АФК, что сопровождается существенным увеличением продолжительности жизни, ассоциированным со стабилизацией митохондриальной хромосомы.
Сторонники митохондриальной теории старения полагают, что в основе старения лежит прогрессивная потеря функции митохондрий в различных тканях организма
В пользу такой точки зрения свидетельствуют следующие данные:
- накопление в митохондриальной ДНК (мтДНК) больших делеций и точковых мутаций в тканях пожилых индивидуумов и уменьшение количества копий;
- снижение с возрастом активности ферментов, обеспечивающих перенос электронов в дыхательной цепи, в лимфоцитах, скелектных мышцах и кардиомиоцитах;
- как следствие этих процессов - увеличение продукции АФК и прогрессивное перекисное окисление липидов и белков мембран;
- изменения морфологической структуры митохондрий и снижение мембранного потенциала митохондрий, обеспечивающего энергию для синтеза АТФ;
- клетки молодых крыс быстро стареют и подвергаются дегенерации, когда в них с помощью микроинъекции вводят митохондрии из фибробластов старых крыс;
- установлена обратная корреляция между продукцией перекиси водорода, митохондриями и максимальной продолжительностью жизни вида.
Наследуемая по материнской линии мтДНК реплицируется в течение всей жизни организма как в пролиферирующих, так и в постмитотических клетках, что в конечном счете приводит к тому, что частота мутаций мтДНК во много раз превышает таковую в ядерной ДНК. В значительной мере это обусловлено неэффективностью систем репарации ДНК и близостью к митохондриальной мембране, где генерируются АФК.
4 теория. Теломерная теория
В представили данные о том, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться только ограниченное число раз (50 ± 10). Было установлено, что при самом тщательном соблюдении всех мер предосторожности при пересевах клетки проходят in vitro ряд вполне морфологически различимых стадий (фаз), после чего их способность к пролиферации исчерпывается, и в таком состоянии клетки способны находиться длительное время. В повторных опытах это наблюдение было многократно воспроизведено, последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил по имени автора название "предела Хейфлика". Более того, оказалось, что с увеличением возраста донора число делений, которые были способны совершить клетки организма, существенно уменьшалось, что привело к представлению о существовании гипотетического счетчика делений, ограничивающего общее их число.
Показано, что число удвоений клеток в культуре обратно коррелирует с видовой продолжительностью жизни в ряду позвоночных. Между возрастом донора и репликативной продолжительностью жизни in vitro имеет место отрицательная зависимость. Эту зависимость наблюдали при изучении клеток нескольких типов, включая гепатоциты, кератиноциты, гладкомышечные клетки артерий. Вместе с тем было установлено, что если тщательно производить биопсию и отбирать только здоровых доноров, то корреляцию между клеточным старением фибробластов человека в культуре и возрастом доноров обнаружить не удается. Клеточные культуры, полученные от доноров, страдающих различными заболеваниями, такими как сахарный диабет, синдромы Вернера (прогерия взрослых) и Дауна, также характеризуются уменьшенным пролиферативным потенциалом. Однако при синдроме Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) такого уменьшения не наблюдали.
Следует отметить, что клеточное старение является необязательным последствием пролиферации в культуре. Так, шванновские клетки обладают неограниченным потенциалом к удвоению in vitro, тогда как фибробласты, выделенные из тех же нервов, подвергаются классическому репликативному старению, наблюдаемому в фибробластах грызунов .
Использовав регрессионный анализ данных о скорости укорочения теломер в клетках человека из 15 различных тканей и органов, Takubo et al. (2002) установили, что они в среднем укорачиваются на 20-60 пар оснований в год. Авторы подчеркивают, что длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой.
Было установлено, что при введении теломеразы в клетки фибробластов человека, которые в норме делятся лишь 50-80 раз, они способны поделиться 280 раз без каких-либо признаков старения и патологии. Тщательное исследование показало отсутствие в этих клетках таких признаков малигнизации, как нестабильность хромосом, независимый от добавления натуральной сыворотки рост, отсутствие контактного торможения и потеря контроля клеточного цикла и, что особенно важно, из них не развиваются опухоли при трансплантации бестимусным мышам.
Видимо, основным свойством теломеразы является контроль клеточного деления, а для возникновения опухолевого роста необходимы дополнительные мутации и факторы.