Феномен резистентності до клопідогрелю тісно корелює з певними параметрами вуглеводного обміну: інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну. Останні публікації вказують на можливі механізми формування резистентності до клопідогрелю: підвищення реактивності тромбоцитів; збільшення кількості тромбоцитів за рахунок альтернативних шляхів їх активації.
Одним зі шляхів подолання резистентності до антитромбоцитарних препаратів вважалось одночасне призначення декількох засобів, хоча це також не вирішило проблему. Половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявилась резистентною і до клопідогрелю. Дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxаparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), незважаючи на потрійну терапію аспірином, клопідогрелем і блокаторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви інфаркту впродовж 100 днів.
Проявом толерантності до лікарського засобу є відомий феномен вислизання, описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст., при якому спостерігається зменшення ефективності лікування з часом. Однак механізми феномену вислизання ІАПФ дотепер не окреслені, хоча відомо, що у їх реалізації беруть участь ендотелін, антидіуретичний гормон, калій, магній, гістамін, кортикотропін.
Проявом протидії організму лікам після припинення їх дії, стає синдром відміни (феномен рикошету чи віддачі, синдром післядії, негативної післядії, рикошету), описаний для цілої низки фармакологічних препаратів. Синдром відміни виникає як відповідь організму на припинення (завершення лікування) чи послаблення дії препарату (зменшення дози, короткочасна перерва) та проявляється ознаками погіршення перебігу хвороби.
Важливо, що більшість препаратів, які викликають толерантність, також викликають синдром відміни. Це дозволяє припускати, що у їх основі лежать однакові механізми, а обидва феномени є фазами одного й того ж процесу – протидії організму лікарському засобу.
Про існування синдрому відміни нітратів також відомо давно, хоча з приводу його клінічного значення тривалий час точилися наукові дискусії. Встановлено, що раптове припинення лікування нітратами може викликати погіршення самопочуття хворого, почащення чи появу нападів стенокардії (до розвитку ГКС), зменшення толерантності до фізичного навантаження. Такі зміни можуть виникати у періоди короткочасної відсутності препарату в організмі, зокрема, на фоні переривчастої схеми застосування або навіть після разового прийому. Цей синдром часто спостерігається при застосуванні трансдермальних форм чи при проведенні інтенсивної терапії. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин після разового застосування перорального нітрогліцерину. Отже, виникає протиріччя в рекомендаціях стосовно терапії нітратами: для запобігання розвитку толерантності до препарату рекомендовані переривчасті курси лікування, які можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що синдром рикошету не виникає після ізосорбіду динітрату та ізосорбіду мононітрату помірно пролонгованої та значно пролонгованої дії, що пояснюється повільним зменшенням концентрації цих препаратів. Тому ці лікарські засоби можна призначати переривчастими курсами.
Добре відомий синдром відміни і для β-блокаторів. Він проявляється у 10-50% хворих на 2-10 добу після раптового припинення терапії β-блокаторами, характеризується загостренням ішемічної хвороби серця (до ГКС) та вираженим підвищенням артеріального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритміями, іноді з загрозою фібриляції шлуночків та раптової серцевої смерті. Безпечнішими є засоби тривалої дії (бісопролол). За потреби у відміні β-блокатора дозу знижують поступово (удвічі протягом 3-5днів).
У хворих з високим артеріальним тиском та/або ішемічною хворобою серця припинення застосування блокаторів Са2+-каналів викликає виражене підвищення артеріального тиску (гіпертензивний криз) та/або зменшення кровопостачання серцевого м’яза (ішемію міокарда).
Синдром відміни спостерігається і після застосування антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів. Після терапії нефракціонованим гепарином та низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) виявляється реактивація процесів тромбоутворення, що призводить до збільшення частоти тромботичних ускладнень впродовж першої доби після відміни. Запропоновані шляхи профілактики на сьогодні є недостатньо ефективними.
Синдром рикошету описаний також для інших препаратів: інгаляційних симпатоміметиків внаслідок накопичення метаболітів медикаменту; сечогінних засобів (із розвитком анурії); інгібіторів протонної помпи та блокаторів Н2-гістамінорецепторів внаслідок підвищення рівня гастрину, гістаміну; психотропних препаратів (антидепресантів, снодійних, наркотичних анальгетиків); гормональних засобів (системних та топічних глюкокортикостероїдів, тироксину, пероральних контрацептивів).
У світлі концепції системної протидії організму лікарським засобам необхідна зміна філософії медикаментозного лікування та пошук інших підходів до лікування цілої низки хвороб, передовсім, ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Адже перелік препаратів, терапія якими супроводжується толерантністю чи синдромом відміни, включає практично усі групи засобів, що зараз використовуються в кардіології. Виникає риторичне питання: чи не з протидією організму лікам пов’язана така недостатня ефективність лікування та профілактики серцево-судинних подій? Необхідно активізувати зусилля науковців у вивченні системних реакцій організму на окремі лікарські засоби та їх комбінації. Тільки знання та розуміння ефектів протидії дозволить зменшити прояви наслідку закону Мерфі для лікарів: «Кожне лікування породжує нові проблеми».
Чинники, що впливають на систему організм - лікарський засіб, умовно поділяють на зовнішні і внутрішні. До зовнішніх чинників відносять коливання природних і соціальних параметрів (температура, вологість, склад повітря, йонізуюче випромінювання, забруднення ґрунту, води, характер харчування, вживання алкоголю, тютюну, нервово-психічне навантаження тощо) у момент або незадовго до застосування лікарського засобу. Внутрішні чинники - це складні компенсаторні реакції організму у відповідь на зміну навколишнього середовища.
За природних умов відбувається, як правило, коливання багатьох параметрів. Наприклад, під час піднімання вгору поряд зі зменшенням вмісту кисню в повітрі підвищується рівень йонізуючого випромінювання, знижується атмосферний тиск, температура повітря, змінюється вологість повітря тощо. Від інтенсивності впливу кожного чинника навколишнього середовища значною мірою залежить реакція організму на різні подразнення, у тому числі на лікарські речовини.
У більшості випадків наслідком зовнішніх і внутрішніх змін є порушення як фармакокінетики (транспорт, тривалість циркуляції в крові, розподіл в органах, біотрансформація, елімінація), так і фармакодинаміки лікарських речовин, у зв'язку з чим їх фармакологічна активність може в кілька разів знижуватись або підвищуватись.
Однією з перших реагує на зовнішні впливи нервова система. Тому дія невротропних засобів модулюється. На фоні стресу часто посилюється, ослаблюється або спотворюється фармакодинаміка й багатьох інших лікарських речовин.
Наприклад, одноразова тригодинна вібрація не тільки підвищує чутливість організму деяких тварин (щурів, собак) до наркозу ефіром, а й зумовлює тривалі зміни умовнорефлекторної діяльності після їх пробудження.
В умовах стресу знижується протиаритмічна активність хінідину.
У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку лікарських речовин, особливо коли це стосується питань лікування хворих з порушеною терморегуляцією. На значні відхилення температури повітря від зони комфорту організм людини й теплокровних тварин відповідає низкою захисних реакцій, що створюють новий фон для дії лікарських речовин. Тому реакція організму на той чи інший лікарський препарат у період акліматизації може суттєво змінюватися.
Наприклад, введення атропіну або інших м-холіноблокаторів у жарку пору року може призвести до значного перегрівання організму, оскільки ці речовини порушують периферичну терморегуляцію, пригнічуючи функцію потових залоз. Аміназин викликає гіпертермію, якщо температура навколишнього середовища вища за 36 °С.
Проблеми освоєння людиною космосу, гірських вершин і глибин світового океану тісно пов'язані з питаннями модуляції дії лікарських речовин у гіпо- і гіпербаричних умовах.
На фоні гіпоксії організму хімічні, в тому числі лікарські речовини можуть діяти не властивим для них чином в умовах норми. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких лікарських речовин, як правило, суттєво підвищується. Так, введення етмозину щурам, які адаптовані до гіпоксії, призводить до перенапруження і швидкого виснаження домінуючих у момент гіпоксії мітохондрійних біохімічних систем, зумовлюючи підвищену чутливість до токсичних доз препарату. Чимало захворювань супроводжуються гіпоксією. При гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, збільшується тривалість сну внаслідок дії барбітуратів. Лікарські засоби, що підвищують обмін речовин і збуджують нервову систему, мають при гіпоксії підвищену токсичність. Гіпербарична оксигенація (гіпероксія), навпаки, підвищує стійкість організму до впливу речовин, що знижують рефлекторну активність центральної нервової системи, і різних токсинів.