Детская абсансная эпилепсия также является достаточно частой формой генерализованной идиопатической эпилепсии. Показано, что в патогенез этой формы включено более одного гена. Определены следующие локусы сцепления: 20q13, 6q24, 15q11, 8q. При исследовании большой семьи из Индии, где имелись больные, страдавшие не только детской абсансной эпилепсией, но и генерализованными тонико-клоническими судорогами, был определен локус сцепления для этих форм эпилепсии в области 8q23-q24 [25]. Но ни с одним из генов, расположенных рядом с этой областью (Т-STAR, KCNQ9, ARC), сцепления найдено не было. Кроме того, при детской абсансной эпилепсии были идентифицированы мутации в разных генах. Известен случай сочетания абсансов с эпизодической атаксией второго типа, вызванный мутацией R1820stop в гене a-А1 субъединицы кальциевого канала P/Q-типа (CACNA1A), расположенного на хромосоме 19р13. Данная мутация приводит к образованию преждевременного стоп-кодона и как следствие к полной потере С-области белка, что серьезно нарушает функционирование кальциевого канала.
У больных абсансной эпилепсией в сочетании с фебрильными судорогами описаны мутации в гене g2 субъединицы рецептора ГАМК (GABRG2). Детальное изучение области 3q26 способствовало тому, что у больных с детской абсансной эпилепсией были найдены три мутации в данном гене, нарушающие работу хлорного канала. Нонсенс-мутация M200fsX231 и мутация del174-117 вызывают накопление внутриклеточных ионов хлора, а третья мутация - G715E, хотя и не нарушает амплитуду тока ионов хлора, но приводит к тому, что канал открывается при меньшем отрицательном заряде. В конечном итоге при всех этих мутациях нарушается механизм освобождения ионов хлора, что резко сокращают ингибирующее освобождение ГАМК.
Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) - обширная группа заболеваний, объединяющая такие эпилепсии детского возраста, как фебрильные судороги, абсансы, миоклонии, атонические судороги. Выявлено три локуса сцепления GEFS+ с областями 19q13, 2q24, 5q32. При дальнейшем исследовании в этих областях были определены гены и мутации, вызывающие данную форму болезни. Была обнаружена точечная мутация C121W в гене, кодирующем b1 субъединицу нейронального натриевого канала (SCN1B), локализованного в области 19q13.1. Это нарушение приводит к изменению модулирующих свойств данной субъединицы. Через мутантный канал в клетку поступает избыточное количество ионов натрия, провоцируя деполяризацию мембраны нейрона и его гипервозбудимость. Также, у большинства больных GEFS+ были обнаружены мутации в гене SCN1A, кодирующем a1 субъединицу нейронального натриевого канала. Все они обусловливают увеличение времени восстановления активности канала после инактивации, что в свою очередь также приводит к гипервозбудимости нейрона.
Мутации в гене SCN1A были найдены также у больных миоклонической эпилепсией раннего детского возраста. Предполагается, что эта форма эпилепсии является наиболее тяжелым фенотипом среди клинических проявлений GEFS+.
Мутации в другом гене натриевого канала - SCN2A приводят к развитию не только фебрильных судорог, но и доброкачественных семейных судорог раннего детства. Кроме того, показано, что, помимо мутаций в генах натриевых каналов, фенотип GEFS+ может быть вызван повреждением гена GABRG2, локализованного в области 5q34. Этот ген кодирует g2 субъединицу рецептора ГАМК. Мутация К289М в 8-м экзоне гена GABRG2 приводит к замене положительно заряженного лизина нейтральным метионином в высококонсервативном участке, связывающем трансмембранные сегменты рецептора ГАМК, что вызывает уменьшение амплитуды тока ионов хлора. В этой же области (5q34) расположен целый кластер генов, кодирующих различные субъединицы рецептора ГАМК - GABRA1, GABRA6, GABRB2, которые также могут принимать участие в развитии эпилепсии.
Роландическая эпилепсия, или доброкачественная эпилепсия детского возраста с центротемпоральными спайками, вызывается появлением эпилептического очага в центральной борозде коры головного мозга. Описаны случаи как передачи данного заболевания по аутосомно-доминантному типу с возрастзависимой пенетрантностью, так и сложного полигенного наследования. Эта форма эпилепсии была картирована в области 15q14. В этом районе локализован ген CHRNA7, кодирующий a7 субъединицу нейронального никотин-ацетилхолинового рецептора. Другие исследователи предполагают, что данное заболевание вызывается крупной делецией в дистальной области длинного плеча первой хромосомы - del(1)(qter->q42 or 43.
Доброкачественные семейные судороги новорожденных являются редкой аутосомно-доминантной формой идиопатической эпилепсии. Для данного заболевания определены две области сцепления: 20q13.3 и 8q24. В большинстве семей заболевание сцеплено с локусом EBN1 (доброкачественная эпилепсия новорожденных первого типа) в области 20q13.3. С помощью позиционного клонирования был определен ген, расположенный в данной области. Им оказался ген KCNQ2, кодирующий высококонсервативный белок калиевого канала. В этом гене у больных эпилепсией обнаружены разные типы мутаций, приводящие к резкому угнетению тока ионов калия при возникновении потенциала действия, что нарушает калийзависимую реполяризацию мембраны нейронов. Белковая субъединица KCNQ2 совместно с белковой субъединицей KCNQ3 образуют М-канал, контролирующий медленную активацию и инактивацию трансмембранного потока ионов калия, порог электровозбудимости нейронов и ответ на синаптическое освобождение нейротрансмиттеров. C помощью подходов, сходных с поиском гена KCNQ2, был выявлен ген, кодирующий Q3 субъединицу калиевого канала - KCNQ3. Этот ген ответственен за развитие доброкачественных семейных судорог новорожденных в семьях, где найдено сцепление с областью 8q24, с локусом EBN2 (доброкачественная эпилепсия новорожденных второго типа). Обнаруженные мутации в гене KCNQ3 ведут к нарушению формирования области поры канала.
Аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными приступами была впервые описана в 1995 г. в австралийских семьях, где заболевание передавалось по аутосомно-доминантному типу с 75% пенетрантностью. Эта форма эпилепсии картирована в области 20q13.2, в которой находится ген CHRNA4, кодирующий a4 субъединицу нейронального никотин-ацетилхолинового рецептора. Нейрональные никотин-ацетилхолиновые рецепторы также относятся к ионным каналам, участвующим в быстрой передаче синаптического сигнала. Детальное изучение этого гена у больных из Австралии выявило различные мутации. Все они находятся в консервативном регионе, кодирующем М2 домен рецептора, и ведут не только к увеличению времени открытия каналов, но и к уменьшению проводимости канала для ионов кальция. Дальнейший анализ сцепления выявил еще один локус для аутосомно-доминантной лобной эпилепсии с ночными приступами- в области 15q24. Этот район включает кластер генов, кодирующих различные субъединицы нейронального никотин-ацетилхолинового рецептора (CHRNA3, CHRNA5, CHRNB4). Однако исследование экзонов этих генов пока не выявило ни одной мутации.
Локус, ответственный за развитие латерально-височной эпилепсии (парциальной эпилепсии со слуховыми симптомами), был картирован в области 10q23.3. Предполагается, что локализованный в этой области ген 1b, а точнее, полиморфные участки этого гена играют важную роль в развитии этой формы эпилепсии. Другие группы исследователей идентифицировали у больных с данной формой эпилепсии мутации в области повторяющихся последовательностей ДНК, обогащенных лейцином («лейцинбогатой»), глиомаинактивирующего гена (LCI1), белковый продукт которого обладает несколько специфичными свойствами. Он имеет два типа повторов: три «лейцинбогатых» (leucin-rich repeat - LRR) и семикратный, ассоциированный с эпилепсией повтор (epilepsy associated repeat - EAR), состоящий из 44 аминокислот. Белки с подобными повторами образуют семейство «лейцинбогатых» белков, участвующих в процессах миграции и роста нейронов. Ген LCI4 является потенциальным геном-кандидатом для доброкачественных семейных детских судорог. Речь идет в этом случае о локусе сцепления в области 19q13.3.
Недавно проведенное исследование в семье с фебрильными и афебрильными судорогами выявило мутацию в гене, кодирующем первую белковую субъединицу большого связывающего G-белка (VLGR1). Белок MASS1, кодируемый 5-39 экзонами гена VLGR1 и имеющий EAR-повтор, принимает участие в Са2+-опосредуемом взаимодействии белков. Роль данной мутации в возникновении эпилепсии до конца не установлена, и дальнейшее ее изучение представляет большой интерес для понимания этиологии и патогенеза этого сложного заболевания.
Таким образом, несмотря на то, что в последние годы во всем мире ведутся активные молекулярно-генетические исследования эпилепсии и уже известно более десятка генов, мутации в которых приводят к развитию разных форм эпилепсии, в этой области все еще остается много неясного, как и в эпилептогенезе в целом. С помощью позиционного картирования для идиопатических форм эпилепсии определен ряд локусов сцепления - 8q24, 14q23, 3q26, 16p13, 6p21, 15q14. Установлено, что подверженность этому заболеванию может быть обусловлена мутациями в генах ионных каналов (SCB1A, SCN1B, KCNQ2, KCNQ3, CLN6), генах рецепторов нейротрансмиттеров (GABRG2, GABRA6, CHRNA7, CHRNA4), генах, ответственных за нормальное развитие головного мозга (LCI1), и т.д. Поскольку влиять на возбудимость мембраны нейрона могут нарушения во многих генах, нельзя исключить того, что количество генов-кандидатов будет увеличиваться. При изучении генетических основ такого сложного заболевания, как эпилепсия, важны как анализ редких форм моногенных эпилепсий, так и дальнейшее изучение более сложных полигенных форм заболевания.
V. Клинические особенности эпилепсии как фактор риска