Мононуклеарный онкогенез (стр. 9 из 11)

В крови

Моноцит – наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В незрелом Моноците есть остатки нуклеол, меняются ферменты в цитоплазме.

В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10% всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).

Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5 – 4.5 суток) и затем покидают ее по стохастическому (целевому) принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Мононуклеара из сосудистого русла в очаг воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа – это посткапилляры и венулы.

В ткани

VanFurthR. (1988): после попадания в ткань Мононуклеары крови превращаются в Макрофаги, которые в свою очередь адаптируются к микросреде их будущего обитания. Разнородность популяции Макрофагов «по горизонтали» – микросреда, в которой они функционируют.

Выйдя из кровеносного русла, Моноцит становится тканевым и больше не способен вернуться в циркуляцию. Тканевой Моноцит трансформируется в органо- и тканеспецифический Макрофаг согласно следующими стадиям перехода: макрофагальный бласт, промакрофаг, макрофаг. Макрофаг может образоваться из стволовой кроветворной клетки и из Промоноцита согласно тем же стадиям перехода.

4. Макрофаг(от греч. makros – большой, fagos – пожирающий) – гетерогенная специализированная клеточная популяция защитной системы организма (Рис. 8). Диаметром 15–80 мкм, форма клетки неправильная, ядро овальной или продолговатой формы. Продолжительность жизни исчисляется месяцами и годами.

Возможно образование Макрофагов: в соединительной ткани (гистиоциты), легких (альвеолярные), печени (купферовские клетки), селезенке, лимфатических узлах, костной ткани (остекласты), нервной ткани (микроглиальные клетки), коже (клетки Лангерганса), в плевральном выпоте и асците и т.д.

Макрофаги принимают активное участие: в неспецифической защите от патогенных микроорганизмов; в процессах репарации; инициации специфического иммунного ответа; в метаболизме липидов и железа; регуляции кроветворения; гемостазе; в секреции цитокинов и других биологически активных веществ, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность различных клеток.

По разнообразию фенотипических признаков Макрофагов можно судить о возможностях при трансформации Промоноцита и Моноцита и влиянии микроокружения. Макрофаг в сравнении с Промоноцитом и Моноцитом, по своим функциональным возможностям значительно превалирует. Значит, в процессе трансформации Макрофаг приобретает возможности, которые отсутствовали у Промоноцита и Моноцита.

Рис. 8. Макрофаги

Промоноциты, Моноциты и Макрофаги человека в патологических условиях, способны к пролиферации в ограниченных масштабах. Промоноцит из этого ряда наиболее пролиферирующая клетка и может, минуя стадию Моноцита, в тканях трансформироваться в Макрофаг.

СТИМУЛЯЦИЯ

Учитывая, что Мононуклеары относятся к иммунокомпетентной системе, вполне законно ожидать изменение их количественного и качественного состояния при различных патологических процессах. В частности это наглядно проявляется при хроническом воспалении, когдачисло Моноцитовувеличивается. Это увеличение отмечается в красном костном мозге, периферической крови, селезенке, лимфатических узлах, перитонеальных полостях. При этом в периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, а также могут появляться и преобладать менее зрелые клетки – Промоноциты.

В ускоренном вариант пролиферации костномозговых Мононуклеаров получается: минимум 9 часов в красном костном мозге и 12 часов в кровеносном русле, итого 21 час. Для созревания Моноцита из Промоноцита необходимо два деления по 30 часов, т.е. при срочной потребности в Макрофагах, с учетом отсутствия костномозгового резерва, в кровеносное русло выходят Промоноциты и не зрелые Моноциты.

В процессе дифференцировки морфологически распознаваемые клетки при Моноцитопоэзе претерпевают от Монобласта до Макрофага 7–8 митозов. При воспалительных процессах количество Макрофагов и их активность особенно возрастают. Воспалительный инфильтрат может поддерживаться лишь в случае постоянного обновления Мононуклеарных фагоцитов в очаге за счет Моноцитов крови. В свою очередь пул Моноцитов восстанавливается из красного костного мозга. Следовательно, через Мононуклеарные фагоциты очаг хронического воспаления приобретает постоянные связи с костным мозгом, с центром генерации свежих Моноцитов. Очаг будет прогрессировать при избыточном Моноцитопоэзе и наоборот. В то же время в стимуляции Моноцитопоэза самое деятельное участие принимают активированные Макрофаги.

Таким образом, Промоноцит и Моноцит в системе кроветворения являются единственными промежуточными упрощенными универсальными клетками, которые в органах и тканях трансформируются в органо- и тканеспецифические Макрофаги.

3. МОНОНУКЛЕАР – КЛЕТКА-ПРЕДШЕСТВЕННИЦА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ КЛЕТКИ

Клетка-предшественница – клетка, находящаяся на низком уровне дифференцировки, но уже коммитированная к развитию в клетки определенной линии.

Аксиомой современной теории онкогенеза является положение, что клеткой-предшественницей стволовой злокачественной клетки является нормальная пролиферирующая соматическая клетка. Однако какая соматическая клетка явилась клеткой-предшественницей для злокачественной клетки, данной конкретной солидной опухоли – не известно.

Достоверно доказаны очень важные и никем неоспоримые утверждения:

– злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

– злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

– нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

– основные принципы «зарождения» стволовой злокачественной клетки, роста злокачественного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

На этом основании можно говорить о злокачественных клетках, как об отдельной группе клеток, имеющих общее происхождение, а в совокупности со стромой, даже как об отдельной ткани в организме-носителе. В таком случае должна быть конкретная клетка, претендующая на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.

Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки крови, из них:

– эритроциты, тромбоциты и лейкоциты – это тупиковый вариант с коротким сроком жизни (эритроциты 100–120 суток, тромбоциты около 7–10 суток, нейтрофилы менее 6–8 часов), к тому же, имеют специфические черты и достаточно ограниченные функции, поэтому не могут претендовать на роль «общего начала»;

– лимфоциты – относятся к Мононуклеарной фракции системы крови, имеют тропность к лимфоидной ткани и, как известно, унипотентные и полипотентные стволовые клетки лимфоцитопоэза являются клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток гемобластозов. Зрелые лимфоциты при воздействии на них специфических антигенов вновь способны трансформироваться в бластные клетки. Можно сказать однозначно, что лимфоциты прямо или косвенно участвуют в «зарождении» первичной стволовой злокачественной клетки, а также росте и развитии злокачественного процесса;

– моноциты – относятся к Мононуклеарной фракции системы крови – прослеживают свое начало от полипотентной клетки-предшественницы родоначальнице миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс), который включает в себя достаточно большое количество клеток различной потентности (полипотентные, унипотентные) и местоположения (костный мозг, сосудистое русло, ткани). Поэтому все клетки, относящиеся к Моноцитарному ростку удобнее называть Мононуклеарная фракция или Мононуклеары. С учетом особенностей Мононуклеар является наиболее вероятным кандидатом на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

Характеристика и возможности Мононуклеаров (Моноцитарный росток):

1. Морфологически недифференцируемые и дифференцируемые Мононуклеары подразделяются на три основные группы:

– костномозговые: полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток, унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов, монобласт, промоноцит, моноцит;