Консервативное лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей (стр. 4 из 7)

При сравнении лечения нефракционированным гепарином и НМГ выявлено преимущество последних за счет низкого процента геморрагических осложнений, удобностью дозирования, в отсутствии необходимости частого лабораторного контроля АЧТВ, возможным применением в амбулаторном порядке, экономией средств лечебных учреждений.

Согласно современным взглядам лечения ТГВ наиболее оптимальным является назначение НМГ, вместо нефракционированных гепаринов, в течение 5 суток с последующим переходом на непрямые антикоагулянты.

4.6.2 Непрямые антикоагулянты

4.6.2.1 Механизм действия и классификация АНД

Механизм действия АНД

Антикоагуляционный эффект кумаринов опосредован через ингибицию карбоксилирования от витамина К зависимых факторов свертывания II, VII, IX. Это влияет на синтез иммунологически определяемых, но биологически неактивных форм этих факторов свертывания. Кумарины также ингибируют зависимое от витамина К карбоксилирование С и S протеинов. Карбоксилирование зависимых от витамина К факторов свертывающей системы крови катализирует карбоксилаза только в присутствии редуцированной формы витамина К (витамин КН2), молекулярного кислорода и двуокиси углерода. В ходе этой реакции витамин КН2 окисляется до эпоксида витамина К, который впоследствии возвращается в витамин К эпоксидредуктазой витамина К. В дальнейшем цикле витамин К снова превращается в форму витамина КН2 редуктазой витамина К. АНД ингибируют оба фермента – редуктазу витамина К и эпоксидредуктазу витамина К.

Торможение или полная ингибиция этого процесса обусловливают образование и синтез гемостатически неполноценных белков системы свертывания крови: факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В), X (Стюарта-Проуера), а также двух регуляторных белков – протеина С и S. Протеин С циркулирует в виде проэнзима и активируется на эндотелии комплексом тромбин тромбомодулин в активную форму. Активный протеин С в присутствии протеина S, как кофактора, ингибирует активность фактора VIII и фактора V. Таким образом, антагонисты витамина К вызывают биохимическое несоответствие: во-первых, продуцируют антикоагулянтную активность через ингибицию прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, X), и, во-вторых, реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Задерживая циклическую конверсию витамина К, АНД обусловливают продукцию и секрецию печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных, то есть функционально неполноценных белков. Эти изменения приводят к искусственному нарушению начальных фаз свертывания крови.

Выключение из схемы свертывания зависимых от витамина К белков происходит с различной скоростью, что обусловлено временем их обновления и синтеза, то есть от так называемого периода их полураспада.

Знание сроков и продолжительности ингибирования факторов необходимо для понимания правильного ведения лечения АНД (ввод в антикоагуляцию), при переходе на другие антикоагулянты или другие дозы (поддержание антикоагуляции и защита от тромбообразования). Первым под влияние антивитаминов К попадает фактор VII, и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или иногда тромбоза в период перехода от, например, гепаринов на АНД.

Антикоагуляционный эффект АНД появляется только после их взаимодействия с факторами свертывания крови. Для этого требуется определенный латентный период, который в зависимости от вида препарата и его дозы может длиться 3-5 суток. В это время активно контролируется доза препарата. После прекращения применения АНД, его действие проявляется еще в течение 3-5 суток.

Необходимо обратить внимание, что АНД проникают через плаценту. Поэтому их назначение, в особенности в течение первого триместра беременности, может вызвать нежелательные побочные исходы.

АНД не растворяют образованных тромбов, но статистически достоверно предупреждают образование новых тромбов. АНД действуют как в артериальной, так и в венозной системе кровообращения.

Терапевтический эффект АНД начинает проявляться через 24 часа, однако максимум действия наблюдается только на 2-5-й день. Имеется прямая связь между дозой лекарства и выраженностью антикоагуляции, но эта зависимость подвержена значительной индивидуальной изменчивости.

Классификация АНД

В табл. 1 приведены известные в настоящее время АНД, имеющие различное химическое строение и поэтому отличающиеся неодинаковым фармакологическим и терапевтическим действием.

Таблица 1. Производные 2,4-гидроксикумарина и индандиона-(1,3)

Примечание. Курсивом обозначены наиболее популярные соединения

Наиболее часто используемыми в мире АНД являются производные монокумаролов (4-гидрокискумарина), среди которых преимущественной популярностью пользуется варфарин или его различные аналоги. Основное качество данного препарата заключается в высокой прогнозируемости терапевтического действия и высокой биопреемственности. Другие препараты отличаются индивидуальными свойствами, поэтому их применение требует более тщательного обоснования, контроля дозирования и слежения за ожидаемым результатом.

4.6.2.2 Показания и противопоказания для назначения АНД, их взаимодействие с другими лекарствами и системами органов пациента.

Показания к применению АНД

Самостоятельно или в комплексе с другими противотромботическими средствами АНД назначаются для:

· профилактики венозных тромбозов (особенно при высоком риске, когда имеется более одного фактора риска развития тромбофилии, обусловливающей тромбоэмболию;

· лечения венозных тромбозов;

· лечения острой тромбоэмболии легочной артерии или ее рецидивов;

· предупреждения системной эмболизации при наличии: – биопротезного или механического клапана сердца;

· – болезни венечных артерий (нестабильная грудная жаба, острый неосложненный инфаркт миокарда, вторичное долгосрочное предупреждение возможной системной тромбоэмболии, реваскуляризация);

· – болезни сердечных клапанов;

· – мерцания/трепетания предсердий;

· – высокого риска тромбоэмболии во время нормальной или осложненной беременности;

· – продолжительного постельного режима;

· – угрозы или развившегося тромбоза вен сетчатки глаза;

· – тяжелой сердечной недостаточности;

· – ревматического поражения сердца;

· – артериальных протезов;

· – люпус антикоагулянта и клинически видимых тромбозов;

· предупреждения идиопатического тромбоза и семейного предрасположения к нему;

· предупреждения или лечения тромбозов и окклюзий в артериальном кровотоке;

· предупреждения рецидивирующего и мигрирующего тромбофлебита;

· предупреждения тромбоза или эмболизации сосудов мозга, спазма сосудов мозга с симптомами интермиттирующей недостаточности в бассейне сонной артерии;

Противопоказания к применению АНД

Общего характера: невозможна интеллектуальная связь между больным и врачом (возникает опасность передозировки или недостаточной дозы АНД), беременность (особенно первый триместр, поскольку АНД проникают через плаценту, а также являются тератогенными), кормление новорожденного (возможен геморрагический диатез новорожденного, хотя прямых данных не имеется, однако риск прекращения приема АНД при наличии высокого риска тромбоэмболии более опасен для матери), психические расстройства, нежелание больного общаться с врачом, алкоголизм (нарушения функции печени, затрудняющие метаболизм витамина К), нарушения диеты или усвоения пищевых продуктов (возможно накопление антидотов АНД – витамина К или потенциирующих АНД действие веществ), травмы и операции (опасность кровотечения), гиповитаминоз К и С.

Сердечно-сосудистые заболевания:резистентная артериальная гипертензия, диссекация аорты, перикардит, инфекционный эндокардит (если имплантирован искусственный клапан сердца, то АНД назначаются, но контроль состояния свертывания крови более строгий).

Болезни пищеварительного тракта: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, варикозные узлы в сосудах пищевода или расширенные вены пищевода.

Патология печени: значительные повреждения паренхимы печени. Гипербилирубинемия вытесняет АНД из комплекса с белками крови, что затрудняет транспортировку АНД.

Патология почек: выраженная недостаточность функции почек (уровень креатинина в крови больше 140 мкмоль/л).

Гематологическая патология: нарушения свертываемости крови любого происхождения, гематологические системные заболевания со скрытыми признаками геморрагического синдрома.

Центральная нервная система: ее заболевания, нейрохирургические операции, нетромбоэмболический инсульт.

Некачественный лабораторный контроль влияния антикоагулянтов на свертываемость крови (невозможна точная дозировка АНД и контроль эффективности лечения).

Отсутствие антидотов для антикоагулянтов (невозможна срочная помощь при кровотечениях в случаях передозировки АНД).

Недостаточное понимание больного необходимости приема антикоагулянтов и самопроизвольное отклонение от предписания врача (больному следует совершенно четко объяснить лечебную целесообразность приема АНД и возможные осложнения, возникающие как вследствие действия самих АНД, так и вследствие нарушения схемы приема АНД).