Фармацевтическая химия стероидных гормонов (стр. 2 из 12)
Алкилированием (алькилированием) называется введение в молекулы соединений алкила, например, метила CH3 (метилирование) или этила C2H5 (этилирование). Большинство оральных стероидов алкилированы по 17-альфа: к 17-ой позиции молекулы присоединена метиловая группа (СН3), что предохраняет стероид от быстрого разрушения в печени (при этом оказывая токсичное действие на нее), увеличивая период полураспада стероида до нескольких часов.
В зависимости от характера биологической активности производные стероидных гормонов разделяют на три группы: кортикоидные (кортикостероиды), анаболические андрогенные (анаболические андрогенные стероиды, ААC, АС) и эстрогенные стероидные гормоны. Однако в организме, многие производные стероидных гормонов подвережены ферментативным реакциям в стероид-продуцирующих тканях, и могут превращаться в другие стероидные гормоны, являясь в этом случае одновременно и прогормонами (прекурсорами).
Различные производные стероидных гормонов могут применяться перорально (в виде таблеток или капсул), в виде внутримышечных инъекций, а также в виде мазей (кремов или гелей) и ингаляционно (в виде спреев).
Глава 2. Андрогенные гормоны
2.1 История
Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т. е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность. Кох и Мур и другие авторы приготовили первые активные андрогенные экстракты, для определения активности которых предлагались различные методы. В 1927 г. было обнаружено, что активное начало андрогенов содержится не только в семенниках, но и в моче мужчин. По Вальтеру и Пецарду, тест петушиного гребня основан на регенерации утраченных у каплунов характерных признаков. По Галахеру и Коху, петушиной, или каплуньей единицей называется то количество вещества, которое, спустя 5 дней при ежедневном инъекционном введении масляного раствора, увеличивает длину гребня на 5 мм. Единицей действия также считают то наименьшее количество вещества, которое вызывает рост гребня на 15—20% («петушиная единица»). Леве и Восс предложилии другой тест, основанный на росте семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные после кастрациипузырькивновь вырастают при инъекции гормонаи, таким образом,секреторнаядеятельность восстанавливается.
Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Он оказался оксикетоном. Вскоре Бутенандту, Данненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19Н28О2. Из 5 мг мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основанииданныханализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном (I), с холестерином ему было установлено строение андростанол-З-она-17 (I). В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением 3α-ацетата холестанола (II), в свою очередь полученного из холестанона (III):
В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона (IV). Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон (V), который после гидрирования (VI) и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона (VII):
