Фармацевтическая химия стероидных гормонов (стр. 3 из 12)

Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном (VIII):

Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона (IX) водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-Δ⁵-андростендиола-3β,17β (Х), который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3β-ацетат-17-бензоат-Δ⁵-андростендиола (XI), а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Δ⁵-андростендиол-Зβ, 17β (ХII).

Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты (XI), после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон (VIII):

В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэпиандростерона (IV), андростендиона (XIII) и другого исходного сырья.По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон (IV) окисляют по Оппенауэру в андростендион (XIII), который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона:

При использовании в качестве исходного продукта андростендиона его восстанавливают литий-алюминий-гидридом доандростендиола и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот реагентокисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон (VIII):

В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также Δ⁵-3-оксиэтиохоленовая кислота.

С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой — в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С₃ окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон:

Тестостерон — мелкий белый кристаллический порошок, т. пл. 166— 171° не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе. Применяют обычно в виде сложных эфиров — пропионата или энантата.

При синтезе стероидных гормонов большое значение имеет доступность исходного сырья; в этом отношении β-ситостерин, получаемый из отходов производства бумаги, является весьма перспективным.

Как показали исследования Д.М. Халецкого с сотр., технология производства стероидных гормонов из β-ситостерина мало отличается от их производства из холестерина. Между тем, холестерин является дорогим сырьем животного происхождения, в то время как β-ситостерин — недефицитными дешевым.

Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).

Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.); аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Ружичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой; оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20 вторые два — в дозах 60—70γ, а последние два в дозах 1000γ. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты — 100γ. На основании этих данных в медицину был введен тестостерон-пропионат.

2.2 Тестостерон-пропионат

Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропионат. Δ⁴-андростен-3-он-17 (р)-ол-17-пропионат. С₂₂Н₃₂О₃. М = 314,50

Синонимы: Homosteron, Perandren, Testovironидр. Получают нагреванием тестостерона с пропионовым ангидридом при 110—114°, с последующей перекристаллизацией из метилового спирта:

Тестостерон-пропионат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 158—123°, нерастворим в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах; удельный показатель поглощения при длине волны 241 ммк не ниже 465 (с = 0,001, 95% спирт). При гидролизе препарата 1%-ным спиртовым раствором едкого кали и последующей нейтрализации соляной кислотой выделяют тестостерон с т. пл. 150—153°. При нагревании со спиртовым раствором хлоргидрата гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия, выделяют оксим тестостерон-пропионата с т. пл. 166—171°:

Чистоту препарата определяют по отсутствию потери в весе при высушивании и прокаливании.

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая и суточная дозы — 0,05 г. Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах по 0,025 г; у женщин — при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. по 0,005—0,01 г.

Выпускают в виде 1,2,5 и 5%-ного раствора в масле (в ампулах).

2.3 Тестостерон-энантат

Testosteronum aenanticum. Тестостерон-энантат. Δ⁴-андростен-3-он-17-ол-17-энантат. С₂₀Н₄₀О₃. М = 400,6

Получают по схеме:

Энантовую кислоту, т. кип. 116—118°, при 14 мм рт. ст. с помощью хлористого тионила превращают в хлорангидрид, т. кип. 65—66° при 14 мм рт. ст. и последний взаимодействием с тестостероном (в сухом пиридине и бензоле) при 50—55° в тестостерон-энантат. Для удаления избытка хлорангидрида энантовой кислоты смесь перемешивают с диэтиламиноэтанолом и выливают в раствор разбавленной соляной кислоты. После отгонки бензола получают энантат тестостерона, т. пл. 36—37,5°, удельное поглощение 390. При гидролизе спиртовым раствором едкого кали, с последующей очисткой ацетоном, температура плавления выделенного тестостерона 151—153°. Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и энантовой кислоты. Примесь последней определяют алкалиметрическим титрованием в спиртовой среде в присутствии индикатора фенолфталеина (содержание ее не должно превышать 0,15%).

Хранят с предосторожностью (список Б)

Применяют для тех же целей, что и тестостерон-пропионат; обладает более сильным и более длительным андрогенным действием. Вводят внутримышечно в виде 5%-ного масляного раствора по 1 мл.

Физиологическое действие андрогенов зависит от характера кислородных заместителей, но еще в большей степени от их пространственной конфигурации и характера сочленения колец в молекуле. Так, андростандион-3,17 (I) обладает активностью 130γ, почти равной активности андростерона, а андростандиол-3α, 17ß(II) — активностью в 20—25γ. С другой стороны, эпиандростерон (III) в 5—6 раз менее активен, чем андростерон, а изомер последнего — тестанол-3-он-17 (IV) с цис-сочленением колец А и В вообще неактивен:

Аналогично 17-изотестостерон (V) в 20 раз слабее тестостерона, а Δ⁴-андростендион (VI) слабее его лишь в 5—6 раз. Дигидротестостерон (VII) не отличается по силе действия от тестостерона, а 5-эпимер андростандиона- 3,17 (VIII) с цис-сочленением колец А и В неактивен:

Высокую андрогенную активность обнаруживают дитестостерон-янтарный и глутаровый эфиры (1949), а также гликозиды и ацетали тестостерона. Полученный из тестостерон-пропионата и пропандиола-1,3 в присутствии толуол сульфокислоты тестостерон-пропионат пропандиол-(Г,3') ацеталь обнаружил пролонгированное действие; в дозах 100у он действует 22 дня на петушиный гребень, в то время как тестостерон 15 дней. Как показали Ружичка и Кэги (1937 г.), 17-р-тестостерон в 15—25 раз менее активен, чем его 17-а-изомер; исключение представляет Д^б-андростен-3-а-17-Рдиол, который лишь в 5 раз менее активен, чем его транс-аналог.

2.4 Метилтестостерон

Меlтеsтosтеrоnum. Метилтестостерон. 17-α-метилтестостерон. 17-α-метил –Δ⁴-андростен-3-он-17-ол. С₂₀Н₃₀О₂. М = 302,4