Фармацевтическая химия стероидных гормонов (стр. 9 из 12)
В дальнейшем метод этот (1940) был улучшен; диазокетон по Оппенауэру окислен до 21-диазопрогестерона (IV) и затем уже ацетолизом превращен в дезоксикортикостерон-ацетат (VIII).
Как показал далее Рейхштейн, 3-кето-4-этиеновая кислота (X), полученная окислением хромовой кислотой Зβ-окси-5-этиеновой кислоты (IX), после предварительного присоединения брома к двойной связи и последующего дебромирования, может быть превращена в 21-ацетоксипрегнан-3,20-дион (XIII), при бромировании с заменой водорода у С4 (XI) и отщеплении бромистого водорода с помощью пиридина (XII), а также других реакций, описанных ранее:
Вилдс и Шунк (1948) показали, что при действии оксалилхлорида на натриевую соль 3-кето-4-этиеновой кислоты (X) образуется хлорангидрид, который диазометаном переводят в 21-диазопрогестерон и действием затем уксусной кислоты в дезоксикортикостерон-ацетат.
Лучшие выхода получены Шормом и Черни (1952) при присоединении цианистого водорода к дегидроэпиандростерон-ацетату, отщеплении воды и селективном гидрировании дегидронитрила в присутствии Рd-СаСO3. При гидролизе образуется кислота I:
Еще в 1939 г. дезоксикортикостерон-ацетат был получен из дегидроэпиандростерона присоединением ацетилена, с частичным гидрированием 17-виниландростен-3,17-диола и его окислением с помощью четырехокиси осмия до глицеринового производного. При отщеплении воды образуется дезоксикортикостерон; еще лучше ацетилированный продукт путем перегонки с цинковой пылью превращать в дезоксикортикостерон-ацетат;
Практическое значение имеет использование Зβ-окси-5-холеновой кислоты (I), получаемой в качестве побочного продукта при окислении холестерилацетатдибромида.
После превращения ее в метиловый эфир и действия 2 мол магний-бром-фенила получают соответствующий третичный спирт, который ацетилируют. При отщеплении воды кипячением с уксусной кислотой и дезацетилировании с помощью поташа вторичная спиртовая группа при С3 окисляется по Оппенауэру и бромированием с помощью N-бромсукцинимида, а также последующим отщеплением бромистого водорода с помощью диметиланилина получают диен. При дальнейшем действии N-бромсукцинимида на свету образуется 21-бромпроизводное, от которого боковую цепь отщепляют хромовой кислотой после предварительного ацетилирования:
В дальнейших, технически важных синтезах в качестве исходного продукта использовали 5-прегнен-3-β-ол-20-онацетат. При обработке его тетраацетатом свинца образуется 21-ацетоксипроизводное, которое при действии раствора гидрокарбоната калия селективно деацетилируется у С21 и полученное соединение с помощью хлористого тнонила превращают в С21-хлорид, а при дезацетилировании при С3 и окислении по Оппенауэру — в 21-хлорпрогестерон. При взаимодействии последнего с ацетатом натрия образуется дезоксикортикостерон-ацетат:
Дезоксикортикостерон-ацетат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха, т. пл. 154—160°. Растворим в хлороформе, ацетоне, диоксане и спирте, не растворим в воде. Вращает плоскость поляризации вправо. Удельный показатель поглощения 430 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при 240 ммк. Восстанавливает аммиачный раствор нитрата серебра и окрашивается концентрированной серной кислотой; при прибавлении хлороформа последний окрашивается в оранжевый цвет с красной флуоресценцией, водный слой окрашивается в зеленоватый цвет.
Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и потере в весе (допускается потеря при высушивании до постоянного веса при 100—105° не более 0,5%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в банках оранжевого стекла с притертыми пробками, в сухом месте.
Высшая разовая доза — 0,01 г, суточная — 0,02 г.
Применяют при болезни Аддисона, общей мышечной слабости и других заболеваниях внутримышечно в масляных растворах по 5 мг 3 раза в неделю до 10 мг ежедневно. Препарат вызывает задержку ионов натрия и повышение выделения калия; противопоказан при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, атеросклерозе и др.
5.3 Кортизон-ацетат
Cortisonum aceticum. Cortisoni acetas. Кортизон-ацетат. 11-дегидро-17-α-оксикортикостерон-21-ацетатΔ4-прегнендиол-17α,21-трион-3,11,20,21-ацетат. С23н30о6. М = 402,5.
Синонимы: Аdreson, Соrtisуl, Соrtоnе.
Описаны многочисленные методы синтеза; из них практический интерес имеют лишь те, которые приводят к значительным выходам.
Всего целесообразнее исходить из прогестерона, который с помощью микробиологического окисления превращают в 11-оксипрогестерон и затем окислением в кортизон:
Петерсоном с сотрудниками (1953) было показано, что для синтеза кортизона целесообразно использование вещества SРейхштейна (I), которое при окислении превращают в 11-эпигидрокортизон (II); при окислении ацетата последнего образуется кортизон (III):
Вещество SРейхштейна не получило медицинского применения, но оказалось важным для синтеза кортизона. Еще в 1937 г. автором было показано, что оно может быть синтезировано из дегидроэпиандростерона по схеме:
Как следует из схемы, необычным является образование диена (IV), который возникает в результате дегидратации (II), и перегруппировка (V) в (VI), под влиянием пиридина, открытая еще в 90-х годах Лобри-де-Брюином на примере глицеринового альдегида, изомерирующегося в диоксиацетон.
Синтез кортизона осуществлен также по методу Н.Н. Суворова из прогестерона (I) с применением микробиологических реакций.
С помощью плесневого грибка Rhizopusnigricans[I] окисляют до И ос-оксипрогестерона (II) и двойную связь при С4 гидрируют в присутствии палладия, осажденного на кальции карбонате, при обычных условиях в среде пиридина до образования прегнанол-11α-диона-3,20 (III). Последний подвергают окислению бихроматом калия в присутствии серной кислоты и образовавшийся прегнантрион-3,11,20 (IV) вновь восстанавливают в пиридиновом растворе боргидридом натрия. При выливании в охлажденную разбавленную соляную кислоту выделяется прегнанол-3α-дион-11,20 (V). С целью получения прегнандиол-3α,17α-диона-11,20 (VIII), прегнанол-3α-дион-11,20 (V) подвергают кипячению с уксусным ангидридом и получают енолацетат (VI), который окисляют надфталевой кислотой. Образовавшуюся окись (VII) гидролизуют 1%-ным водно-метанольным раствором едкого натра и продукт реакции - прегнандиол-3α,17α-дион-11,20 (VIII) извлекают хлороформом.
Бромирование (VIII) производят диоксандибромидом, в результате чего получают 21-бромпрегнан-диол-3α,17α-дион-11,20 (IX). Окисление производят бромсукцинимидом в метаноле при обычной температуре; при этом образуется 21-бромпрегнанол-17α-трион-3,11,20 (X). Для получения ацетата дигидрокортизона (XI) 21-бромпрегнанол-17α-трион-3,11,20 нагревают в диметилформамиде с безводным ацетатом натрия и продукт реакции высаживают водой.
Бромирование ацетата дигидрокортизона (XI) производят диоксандибромидом в диметилформамиде в присутствии катализатора п-толуолсульфокислоты и полученный бромид (XII) высаживают водой. Превращение бромида (XII) в семикарбазон кортизон-ацетата (XIII) производят обработкой семикарбазидом в смеси хлороформа и третичнобутилового спирта. При растворении последнего в уксусной кислоте и действии пировиноградной кислоты происходит пересемикарбазирование и образуется кортизон-ацетат (XIV):
Кортизон-ацетат — белый или белый с желтоватым оттенком порошок, т. пл. 235—245° (с разл.), не растворим в воде, мало растворим в спирте и в ацетоне, растворяется в хлороформе, вращает плоскость поляризации вправо. Удельный показатель поглощения 390±10 (с = 0,001, 95% спирт) при 238 ммк. При нагревании до 70° метанольного раствора препарата с раствором фенилгидразинсульфата возникает желтая окраска, а при щелочном гидролизе спиртовым раствором едкого кали и прибавлении серной кислоты ощущается запах этилацетата. Раствор препарата в концентрированной серной кислоте обнаруживает желтую флуоресценцию, которую лучше наблюдать при нанесении на белую фарфоровую пластинку (отличие от преднизона).
Чистоту препарата определяют по отсутствию галогена (проба Бейльштейна), потере в весе (не более 0,5% при высушивании до постоянного веса при 100—105°), золы, семикарбазона кортизонацетата (минерализованный концентрированной серной кислотой в присутствии пергидрола препарат с реактивом Несслера в щелочной среде не должен обнаруживать более интенсивной окраски, нежели эталон на аммиак, приготовленный с теми же реактивами по ГФ).
Кортизон-ацетат количественно может быть определен по оптической плотности при реакции с антроном в концентрированной серной кислоте.
Кортизон-ацетат растворяют в абсолютном спирте (примерно 1 мг в 1 мл), часть раствора доводят до объема в 2 мл абсолютным спиртом, прибавляют 2 мл реактива (0,2%-ный раствор анилина в 96%-ной серной кислоте) и спустя 1 ч оптическую плотность определяют при 480 ммк спектрофотометром.
Хранят с предосторожностью (список Б), в стеклянных, хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза — 0,15 г, суточная —0,3 г.