Такая структурная конвергенция соединений, образующихся у организмов, которые находятся на самых различных уровнях организации, поразительна. Не обладая свойствами ферментов, эти соединения представляются еще загадкой в молекулярно-функциональном аспекте, если не учитывать, конечно, того обстоятельства, что их идентифицируют в качестве структурного компонента мембран в большинстве клеток человека и других организмов. Необходимо также отметить, что АВ0-система является одной из основных систем совместимости у человека, а ее гены обладают выраженным плейотропным эффектом в отношении предрасположенности к некоторым заболеваниям. Следует подчеркнуть, что АВ0-локус, по-видимому, репрессируется лишь на сравнительно короткий период эмбриогенеза или вообще не репрессируется.
3.1 Закономерности гибели зародышей при АВ0-несовместимости матери и плода
Интенсивность отсева при несовместимости можно рассчитать достаточно точно, принимая, что все достоверные отклонения в рождении детей от теоретически ожидаемых (или контрольных) показателей являются результатом внутриутробной гибели зигот. При некоторых типах браков элиминируется 80 % и более несовместимого потомства, однако также как и для характеристики элиминации зигот с хромосомными аномалиями, интенсивность отсева при АВ0-несовместимости должна рассчитываться на всю популяцию. Расчет интенсивности отсева по парам мать–ребенок дает несколько заниженные оценки, поскольку при этом учитывается только элиминация несовместимого потомства. Так, по данным Головачева (1983), в группе, состоявшей из 2827 пар мать–ребенок, интенсивность элиминации составляла 9,93 %, что в пересчете на всю выборку из 9813 пар индивидуумов равно 2,8 %.
При расчете интенсивности отсева по расщеплению потомства в семьях получают более правильные оценки, так как такой расчет позволяет учитывать отсев, направленный против и несовместимого и совместимого потомства. Так, интенсивность отсева при АВ0-несовместимых браках составляет 3,98 % для выборки, состоящей из 2250 семей, и 3,28 % для популяции г. Ленинграда с учетом резус-отрицательных браков. Согласно некоторым данным, репродуктивные потери при АВ0-несовместимости составляют не менее 3…5%. При этом необходимо иметь в виду, что суммарная оценка отсева зависит от демографических характеристик соотношения числа перво- и повторнобеременных женщин и возрастного состава популяции. Если эти факторы не учитывать, то оценка будет заниженной из-за разнонаправленности векторов отбора.
Репродуктивные потери при АВ0-несовместимости относительно высоки, а их биологический смысл неясен. Последнее особенно бросается в глаза при сравнении с отсевом хромосомных аномалий, при котором биологическое значение гибели носителей аберрации очевидно. Поэтому проблема отсева при АВ0-несовместимости требует самого подробного обсуждения, главным образом в аспекте общих закономерностей отбора и взаимодействия между организмами матери и плода. Высокую интенсивность отсева по АВ0-системе можно объяснить следующим:
1) существующее сейчас распределение групп крови в различных странах возникло недавно, вероятно, в результате смешения рас;
2) отсев при несовместимости является «расплатой» за адаптивность постнатального полиморфизма;
3) биосинтез группоспецифических веществ является одним из обязательных биохимических путей нормального развития, а эффекты действия АВ0-генов (гетерозис, плейотропия и др.) изменяют жизнеспособность эмбрионов;
4) изменения в окружающей среде, воздействующие на современного человека, неблагоприятно отразились на физиологических последствиях АВ0-несовместимости.
Гипотеза 1
Всесторонне проверить первое объяснение в приложении к Rh- и АВ0-системам в настоящее время не представляется возможным. Генетики рассчитали изменение частоты генов рА, qB и r0 в Европе, учитывая факторы миграций, внутриутробного отбора и интегрального гетерозиса. Оказалось, что равновесие частот генов может наступить примерно через 20 поколений, однако, при таком равновесии внутриутробный отсев будет происходить почти с такой же интенсивностью. Таким образом, эти данные не противоречат первой гипотезе, но и прямо не отвечают на поставленный вопрос, так как констатируют лишь факт нестабильности частоты генов среди населения Европы.
В большей степени первую гипотезу подтверждает хорошо известный факт повышения частоты гена r0 (также как иногда и гена cde системы Rh) в некоторых горных изоляторах Европы. Отсутствие гена qB, а иногда даже и рА, у коренного населения Америки также согласуется с этим предположением, хотя в данном случае не исключен дрейф генов.
Гипотеза 2
Обсуждение второй гипотезы целесообразно начать с вопроса о факторах, поддерживающих полиморфизм групп крови. Популяционно-генетические расчеты свидетельствуют о том, что для повышения до существующего уровня частоты мутантных генов системы АВ0 требовалось мощное давление отбора, однако отбор в пользу мутантного гена должен «преодолеть барьер несовместимости между матерью и плодом». Иными словами, интегральный вектор отбора в пользу гетерозигот должен быть больше вектора, направленного в пользу гомозигот, поскольку часть гетерозигот элиминируется при несовместимых по системе АВ0 беременностях. В связи с этим проблема внутриутробной гибели плода при АВ0-несовместимости приобретает принципиальное значение, особенно, если ее анализировать в связи с другими факторами, влияющими на изменение частот генов АВ0-системы в популяции. По данным литературы, представляется ясным только то, что, с одной стороны, имеет место отсев несовместимых с матерью гетерозиготных плодов, а с другой стороны, частоты генов в популяции в течение длительного периода практически не меняются. Следовательно, можно предположить, что существуют какие-то механизмы, обеспечивающие эту стабильность.
По мнению некоторых исследователей, гетерозиготное потомство в браках типа ♀А×♂0; ♀В×♂0 и т. д. (т. е. реципрокных несовместимым), более жизнеспособно, чем гомозиготное, и, следовательно, гетерозиготы могут поддерживать частоту генов в популяции на определенном уровне. Другие исследования показали, что в АВ0-локусе при отборе проявляется эффект гетерозиса. Анализ распределения частот генов групп крови в нескольких европейских и американских популяциях приводит к заключению об адаптивном преимуществе гетерозигот по локусу АВ0. Отечественные генетики показали наличие гетерозиса по АВ0-локусу для популяций коренного населения Сибири. Следует подчеркнуть, что во всех этих исследованиях определялись интегральные векторы отбора, и предполагалось, что гетерозиготы имеют адаптивное преимущество в постнатальный период.
На молекулярном уровне гетерозис по АВ0-локусу объясняется возможностью образования гибридного гетеродимера гликозил-трансферазы у A1B-гетерозигот. Из этого следует, что жизнеспособность особей с генотипом АВ всегда должна быть наивысшей. Такое преимущество является необходимым условием, поддерживающим равновесие генных частот. Однако, по данным некоторых авторов, относительная адаптивная ценность индивидуумов с генотипом АВ ниже, чем индивидуумов со всеми другими генотипами. Кроме того, у женщин с группой крови АВ спонтанные выкидыши наблюдаются достоверно чаще, чем у женщин с группой крови 0.
Однако известно, что у гетерозиготных родителей, например, АВ×АВ или MN×MN, или Нр2-1×Нр2-1, может наблюдаться избыток гетерозиготных детей. Стабильность генных частот в популяции может обеспечиваться также посредством различий в фертильности у индивидуумов с различными группами крови.
Значительное место в процессах, поддерживающих полиморфизм, могут занимать корреляции между группами крови и различными заболеваниями. Однако некоторые исследователи считают, что вопрос о взаимосвязи групп крови с болезнями неинфекционной природы и отбором остается нерешенным. Большинство изученных заболеваний (такие, как рак и язва желудка, инфаркт миокарда) поражают людей уже в том возрасте, когда репродукция прекращается или снижена, и поэтому они незначительно влияют на относительное число аллелей в последующих поколениях. Имеющиеся в настоящее время данные о связи между группами крови и неинфекционной патологией, по-видимому, подтверждают лишь то, что гены групп крови потенциально подвержены действию естественного отбора. Существование таких связей свидетельствует в пользу этиологической роли генетических факторов, однако отсутствие таких связей вовсе не исключает роли генетических факторов.
Ассоциации групп крови А и 0 с предрасположенностью к оспе или чуме, несомненно, могли быть важными факторами полиморфизма человеческих популяций в прошлом. Однако в настоящее время они, очевидно, не могут иметь такого значения. Весьма вероятно также, что в некоторых регионах действовали частные факторы, например географические и климатические. Возможно, меньшая предрасположенность индивидуумов с группой крови 0 к ревматическим заболеваниям могла способствовать распространению гена 0 среди древних обитателей атлантического побережья Европы – кельтов.
Нельзя также игнорировать более общие механизмы, поддерживающие полиморфизм в человеческих популяциях. В основе таких общих механизмов могут лежать процессы адаптации микроорганизма к обмену веществ хозяина. Очевидно, что в популяциях с достаточным числом полиморфных систем процессы адаптации к инфекции занимают больше времени, и в связи с этим же индивидуумы имеют больше, возможностей эффективно мобилизовать специфические иммунные реакции. Эти общие соображения ни в коем случае не умаляют значения поисков конкретных механизмов, поддерживающих полиморфизм генов системы АВ0.