Респираторный дистресс-синдром у новорожденных (стр. 2 из 17)
Синтез сурфактанта.
Сурфактант (Surfactant (англ.) - Surface Active Agent) - поверхностно-активное вещество, синтезируемое альвеолоцитами II типа (покрывающими около 3% поверхности альвеол) и безволосковыми бронхиолярными клетками (клетки Клара). Он на 90% состоит из липидов и 10 % сухого веса сурфактанта - белки. Липиды на 90 % состоят из фосфолипидов: фосфатидилхолин (лецитин) - 70 % (4 5 - 5 0 % - окисленный, насыщенный и 20 - 25 % - ненасыщенный), фосфатидилглицерол - 6% и другие фосфолипиды - 6 %; 10% - нейтральные липиды. Белки: протеины А, В, С, D.
Сурфактант обладает следующими основными функциями:
· препятствует спадению альвеол на выдохе;
· защищает альвеолярный эпителий от повреждений и способствует мукоцилиарному клиренсу;
· обладает бактерицидной активностью против грамположительных микробов и стимулирует макрофагальную реакцию в легких;
· участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких.
Важную роль в выполнении указанных функций сурфактанта играют белки, из которых A (SpA) и D (SpD) - гидрофильные - вовлекаются в защитные механизмы организма ребенка (не содержатся в сурфактантах легких животных), а протеины В (SpB) и С (SpC) - гидрофобные - снижают поверхностное натяжение альвеол за счет стимуляции абсорбции фосфолипидов на поверхности аэрогематического барьера и способствуют равномерному распределению сурфактанта на поверхности альвеол (содержатся в сурфактантах, полученных из легких животных). Гены, определяющие синтез сурфактантных белков SpA и SpD, находятся на 10-й хромосоме, a SpB - на 2-й и SpC - на 8-й. SpA появляется в околоплодной жидкости человека на 19-й неделе гестации, a SpB - на 31-й; в дальнейшем уровень их непрерывно нарастает.
При этом согласно современным представлениям, наиболее важным среди этих белков является сурфактантный протеин В, ибо его наследственный или врожденный дефицит является летальным для человека. Наследуется дефицит SpB по ayтосомно-рецессивному типу и проявляется у доношенных детей клиникой типичного РДС недоношенных с длительной потребностью в ИВЛ. Заместительная терапия животными сурфактантами оказывает лишь транзиторный эффект. Возможное лечение - трансплантация легких.
Синтез сурфактантных протеинов стимулируют глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, эстрогены, адреналин и норадреналин, тормозит - инсулин.
Сурфактант начинает вырабатываться у плода с 20 - 24-й недели внутриутробного развития альвеолярными клетками II типа. Он накапливается в них в виде осмиофильных гранул, мигрирующих на поверхности альвеол, где образует тонкую пленку в гипофазе. Особенно интенсивный сброс сурфактанта происходит в момент родов, что способствует процессу первичного расправления легких. Период полураспада сурфактанта - 10 - 20 ч.
Существуют два пути синтеза основного фосфолипидного компонента - фосфатидилхолина (лецитина):
1) метилирование фосфатидилэтаноламина (кефалина) при помощи метилтрансферазы (источник метильной группы метионин);
2) синтезирование из цитидиндифосфатхолина в присутствии фосфохолинтрансферазы, вступающего в реакцию с диглицеридом.
Установлено, что до 33-35-й недели внутриутробного развития синтез сурфактанта в основном осуществляется путем метилирования этаноламина, а позднее - при помощи фосфатидилхолинтрансферазы.
Первый путь синтеза сурфактанта легко истощается под влиянием гипоксии, ацидоза, гипотермии. Поэтому считают, что полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного развития.
У ребенка, родившегося до этого срока, имеющиеся запасы сурфактанта обеспечивают начало дыхания и формирования функциональной остаточной емкости легких, но из-за отставания синтеза сурфактанта от темпов его распада возникает недостаток этого вещества, что приводит к спадению альвеол на выдохе, резкому возрастанию работы дыхательных мышц, поскольку из-за неустановившейся функциональной остаточной емкости легких, повышенной их жесткости усилия, необходимые для каждого последующего раздувания легких, должны быть такими же, как и для первого дыхания. Кроме того, вследствие спадения альвеол, непрерывного газообмена в легких не происходит, что провоцирует развитие гипоксемии и гиперкапнии.
Уточним, что наряду с фосфатидилхолином (таблица 1) для нормального функционирования сурфактанта имеют значение и другие его компоненты, особенно фосфатидилглицерин и фосфатидилинозитол. Например, в смывах с легких детей, умерших от РДС, родившихся от матерей с сахарным диабетом количество лецитина и сфингомиелина и соотношения между ними нормальные, но имеется дефицит фосфатидилглщерина. С другой стороны, у глубоко недоношенного ребенка при низком уровне лецитина в околоплодных водах, но нормальном содержании фосфатидилглицерина РДС не развивается. При РДС, помимо исчезновения фосфатидилглицерина из сурфактанта, в нем снижено количество насыщенного фосфатидилхолина и увеличено содержание фосфатидилсерина и сфингомиелина.
Таблица 1.
| Риск развития РДС (функциональный коэффициента амниотической жидкости лецитин/сфингомиелин (L/S) и фосфатидилглицерол (PG)) |
| Амниотической жидкости Риск РДСL/S>2.0*<.05%L/S < 1.0 100%L/S 1.0 до 2.0 ß как L/S ÝPG имеется <.05%L/S>2.0; PG отсутствует > 80%L/S>2.0; PG имеется 0*В течение беременности осложненной диабетом или изосерологической несовместимости крови матери и плода, риск РДС с L/S между 2 и 3 - приблизительно 13%.(Contemporary Diagnosis and Management of Neonatal Respiratory Diseases. USA, 1995) |
Факторы снижающие синтез сурфактанта:
· холодовая травма, в том числе использование при ИВЛ не подогретой кислородно-воздушной смеси;
· патологический ацидоз;
· гиповолемия;
· полицитемия;
· гипоксемия;
· гипероксия;
· баротравма и волюмотравма легких;
· инфекции, как анте-, так интра-, постнатальные.
Перечисленные факторы повреждают альвеолы, активируют синтез провоспалительных цитокинов, систему комплемента и хемокинов (анафилотоксины, брадикинин и др.), что приводит к повышенной проницаемости эндотелия и отеку альвеол.
Инактивации сурфактанта, его разрушению способствуют:
· инфекции (особенно грамотрицательные, микоплазменная);
· белки плазмы, протекшие в альвеолы;
· патологический ацидоз;
· избыток оксидантов, перекисных соединений, провоспалительных цитокинов.
Патогенез РДС.
Вследствие неполноценной вентиляции легких развиваются гипоксия и ацидоз. Возникают рефлекторный спазм легочных артериол, отек стенок альвеол, нарушается проницаемость альвеолокапиллярной мембраны. Последнее может привести к выходу плазмы из легочных капилляров в альвеолы, с последующим выпадением на поверхности альвеол фибрина и образованием так называемых гиалиновых мембран (гиалиново-мембранная болезнь). В некоторых случаях гиалиновые мембраны возникают без предшествующих ателектазов легких и еще больше нарушают процесс синтеза сурфактанта, способствуя развитию ателектазов легочной ткани. Вследствие легочной гипертензии, ацидоза нарушается обычная для раннего неонатального периода перестройка кровообращения, в связи, с чем сохраняются фетальные коммуникации - овальное отверстие в межпредсердной перегородке, артериальный (боталлов) проток, соединяющий легочный ствол с аортой. Наличие этих сообщений еще более усугубляет гипоксию. При выраженной гипоксии происходит диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, развивается отечно-геморрагический синдром.
Образование гиалиновых мембран возможно и в результате снижения фибринолитической активности крови. Отмечается также отсутствие или резкое снижение активности антиателектатического фактора (сурфактанта), что способствует возникновению ателектазов. Определенное значение имеет дефицит плазминогена, 2-макроглобулина и развитие локального или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Отмечаются недоразвитие эластической ткани легкого, незрелость альвеол, аспирация околоплодной жидкости и слизи, особенно у глубоконедоношенных детей.
Характер и степень выраженности патологических изменений при респираторном дистресс-синдроме во многом зависят от индивидуальных особенностей организма новорожденного. Патогенез РДС рассмотрен на схеме 1.
респираторный дистресс синдром новорожденный
Схема_1
Патофизиология.
Новорожденным с РДС необходим дополнительный кислород и у них увеличена работа дыхания. И то, и другое обусловлено прогрессирующим ателектазированием альвеол вследствие дефицита сурфактанта и чрезмерной податливостью грудной клетки. Пневмоциты ІІ типа довольно чувствительны к гипоксическим инсультам в перинатальном периоде и разрушаются под их воздействием. Созревание этих клеток задерживается при наличии у плода гиперинсулиемии и ускоряется под воздействием хронической внутриутробной гипоксии, обусловленной такими факторами, как гипертония беременных, задержка внутриутробного развития, двойня. Сурфактант, состоящий преимущественно из фосфолипидов и белков, продуцируется и откладывается в пневмоцитах ІІ типа. Этот липопротеин высвобождается в просвет дыхательных путей, где он путем уменьшения поверхностного натяжения и поддержания альвеол в расправленном состоянии при физиологических уровнях давления.