Влияние на обмен углеводов опосредуется через бета2-адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных бета-адреноблокаторов при сахарном диабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а при переходе на селективные бета-адреноблокаторы эта реакция устраняется полностью. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов селективные бета-адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через бета2-адренорецепторы. В клиническом исследовании было установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете типа 2 не отличаются от плацебо и коррекции гипогликемических средств не требуется. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех бета-адреноблокаторов, причем под влиянием неселективных бета-адреноблокаторов более существенно.
Мембраностабилизирующая активность бета-адреноблокаторов обусловлена блокадой натриевых каналов. Она свойственна лишь некоторым бета-адреноблокаторам (в частности, имеется у пропранолола и некоторых других, не имеющих клинического значения в настоящее время). При применении терапевтических доз мембраностабилизирующее действие бета-адреноблокаторов не имеет клинического значения. Оно проявляется нарушениями ритма при интоксикации вследствие передозировки.
Наличие свойств частичного агониста бета-адренорецепторов лишает препарат способности снижать ЧСС при тахикардии. По мере того как накапливались доказательства снижения летальности у пациентов, перенесших ОИМ, при терапии бета-адреноблокаторами, становилась все более достоверной корреляционная связь их эффективности с уменьшением тахикардии. Было установлено, что препараты со свойствами частичных агонистов бета-адренорецепторов (окспренолол, практолол, пиндолол) мало влияли на ЧСС и летальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола. В дальнейшем, в процессе исследования эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН было установлено, что буциндолол, обладающий свойствами частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал существенного влияния на летальность в отличие от метопролола, карведилола и бисопролола.
Вазодилатирующее действие присутствует лишь у некоторых бета-адреноблокаторов (карведилол, небиволол, лабетолол) и может иметь важное клиническое значение. Для лабеталола этот фармакодинамический эффект определил показания и ограничения для его применения. Однако клиническая значимость сосудорасширяющего действия других бета-адреноблокаторов (в частности, карведилола и небивалола) пока не получила полной клинической оценки.
Противопоказания
К абсолютным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят выраженную брадикардию в покое (менее 50), синдром слабости синусового узла, AV–блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма), кардиогенный шок, отек легких, бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит (для неселективных b–адреноблокаторов), артериальную гипотензию (систолическое АД ниже 100 мм рт ст). К относительным противопоказаниям к применению b–адреноблокаторов относят: нарушения периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), депрессивные состояния, феохромоцитому.
Следует упомянуть о потенциальной возможности возникновения синдрома отмены при резком прекращении приема b–адреноблокаторов. Резкое прекращение приема b–адреноблокаторов опасно, в первую очередь, для больных ИБС, поэтому отменять их следует постепенно. При использовании препаратов с ВСМА риск обострения заболевания меньше. Организм реагирует на любое вмешательство в адаптационные механизмы, поэтому при блокаде b–адренорецепторов может компенсаторно повышаться чувствительность либо увеличиваться количество b–адренорецепторов. Другими вероятными причинами синдрома «отмены» могут быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное прекращение применения b–адреноблокаторов может проявляться симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения стенокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловленным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно сказывается на течении заболеваний сердечно–сосудистой системы. Кроме того, защитное действие b–адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой отмене препарата больные не успевают «перестроиться» (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку) и поэтому состояние их может существенно ухудшаться.
Показания к применению
К основным показаниям к применению b–адреноблокаторов относятся:
– стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождающиеся или не сопровождающиеся болевыми ощущениями;
– артериальная гипертензия (АГ);
– профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий;
– первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с АГ;
– вторичная профилактика инфаркта миокарда (ИМ) после перенесенного ИМ;
– профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT;
– улучшение “насосной” функции сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН) – карведилол, метопролол и бисопролол;
– системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, синдром Марфана, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).
b–адреноблокаторы применяют также по следующим показаниям: расслаивающая аневризма аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксикация; пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный стеноз (тахисистолическая форма), синдром вегетативной дистонии.
Взаимодействия с другими ЛС
Бета–адреноблокаторы могут вступать как в фармакокинетические, так и в фармакодинамические взаимодействия с другими ЛС.
Фармакокинетические взаимодействия. Наиболее клинически значимыми являются взаимодействия b–адреноблокаторов с другими ЛС на уровне биотрансформации. При этом следует отметить, что ЛС, являющиеся ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралин, амиодарон, целекоксиб, циметидин, тербинафин), замедляют биотрансформацию липофильных и липофильно–гидрофильных b–адреноблокаторов, повышая их концентрацию в плазме крови и риск возникновения НЛР.
Фармакодинамические взаимодействия. Сочетание b–адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным ино– и хронотропным действием, может привести к тяжелым НЛР. При сочетанном применении b–адреноблокаторов с клонидином отмечается выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выраженным сужением сосудов за счет стимуляции b–адренорецепторов, усугубляющегося сопутствующей блокадой b–адренорецепторов.
Сочетанное назначение b–адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям AV–проводимости. Поэтому при применении подобных комбинаций необходим тщательный контроль ЭКГ (ЧСС, интервал PQ). Назначение b–адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция является обоснованным, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и антагонисты кальция, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока. Также рациональными комбинациями у больных АГ являются:
– b–адреноблокаторы + антагонисты кальция (производные дигидропиридина);
– b–адреноблокаторы + диуретики;
– b–адреноблокаторы + a–адреноблокаторы.
Заключение
Таким образом, b–адреноблокаторы являются ЛС, которые по праву можно назвать «краеугольным камнем» современной кардиологии, т.к. они зарекомендовали себя как высокоэффективными и безопасными препаратами у пациентов в первую очередь с ИБС, АГ, ХСН. Однако эффективность и безопасность b–адреноблокаторов у пациентов во многом зависит от знаний клинико–фармакологических аспектов применения этой группы ЛС, которые позволят врачу индивидуально подойти к выбору b–адреноблокатора и его режима дозирования.
Способы применения и дозы
Важное клиническое значение имеет длительность действия антигипертензивного b-адреноблокатора, назначаемого для длительной терапии гипертонической болезни. Во-первых, больные гораздо охотнее регулярно принимают предписанные врачом антигипертензивные препараты, если их достаточно принять 1 раз в сутки. Во-вторых, внезапное прекращение приема короткодействующих b-адреноблокаторов, в том числе и по причине забывчивости больного, приводит к развитию феномена (синдрома) отмены.