Вводная часть
адреноблокатор инсульт препарат гипертензия
Созданные в конце 50–х годов XX века будущим лауреатом Нобелевской премии J.W. Black новые лекарственные средства, конкурентно и избирательно ингибирующие связывание катехоламинов с b–адренорецепторами, ведут историю своего клинического применения с 1962 г., когда появился и был внедрен в медицинскую практику пропранолол. За более чем 40–летний период b–адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. В настоящее время доказана высокая эффективность b–адреноблокаторов при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН).
ß-адреноблокаторы являются препаратами первого выбора при артериальной гипертензии, уменьшая частоту развития инсультов на 42%. Они обладают высокой антиаритмической активностью при нарушениях сердечного ритма (наджелудочковой тахикардии, тахисистолической форме мерцания предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии), синдроме «удлиненного QT». ß-адреноблокаторы эффективно используются при вегетативных кризах (панических атаках), тиреотоксикозе, гипертрофической кардиомиопатии, расслаивающей аневризме аорты, пролапсе митрального клапана, эссенциальном треморе, абстинентном синдроме при наркомании и алкоголизме.
Механизм действия ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
Кардиальные фармакодинамические эффекты b–адреноблокаторов связаны с блокадой преимущественно b1–адренорецепторов сердца. b–адреноблокаторы, связываясь с b1–адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов (норадреналина, адреналина), что ведет к снижению стимулирующего действия Gs–белка, связанного с b1–адренорецептором на аденилатциклазу. Ее активность резко падает, что проявляется в замедлении синтеза цАМФ. Снижение содержания внутриклеточного цАМФ приводит к тому, что цАМФ–зависимые протеинкиназы остаются неактивными, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми и, таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который мог бы играть роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). В «рабочих» кардиомиоцитах отсутствие ионов кальция приводит к тому, что не может образоваться комплекс кальций–тропонин С, способный «освободить» места связывания сократительных белков актина и миозина, следствием этого является невозможность образования актино–миозинового комплекса и снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект).Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца (сино–атриального узла – SA–узла) приводит к уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и угнетению проводимости (отрицательный дромотропный эффект), в большей степени в антеградном направлении через AV узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках SA–узла, AV–узла, предсердий, и в меньшей степени – желудочков.
Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствуют уменьшению потребности миокарда в кислороде, что обосновывает возможность применения b–адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие b–адреноблокаторов. Понижение содержания внутриклеточного кальция за счет блокады b1–адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением выброса ренина в кровь, уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счет уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) ведет к снижению АД и определяет эффективность b–адреноблокаторов в качестве антигипертензивных ЛС.
β-адреноблокаторы блокируют ß -адренорецепторы, расположенные в различных органах. Различают 2 основных вида ß -адренорецепторов. Первые расположены в сердце и островковой части поджелудочной железы, вторые – в стенках артерий, легких, мочевом пузыре, матке.
Эффекты их стимуляции показаны таблице 1.
Таблица 1
| Тип адренорецептора | Локализация | Результат стимуляции |
| ß 1 -рецепторы | синусовый узел | повышение возбудимости, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) миокард |
| коронарные артерии | увеличение силы сокращений | |
| атриовентрикулярный (АВ) узел | расширение | |
| пучок и ножки Гиса | увеличение проводимости | |
| печень, скелетные мышцы | повышение автоматизма увеличение гликогенеза | |
| ß 2 -рецепторы | артериолы, артерии, вены | релаксация |
| мускулатура бронхов | расслабление | |
| матка беременной женщины | ослабление и прекращение сокращений | |
| островки Лангерганса (ß-кл) | повышение секреции инсулина | |
| жировая ткань | увеличение липолиза | |
| ß 1 и ß 2 -рецепторы | юкстагломерулярный аппарат почек (ЮГА) | увеличение высвобождения ренина |
Способность блокировать влияние медиаторов на ß-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования цАМФ определяет фармакодинамику ß-адреноблокаторов – их отрицательное ино-, батмо, дромо- и хронотропное действие, антиангинальный, гипотензивный и антиаритмический эффекты.
Влияние на ß 2 -адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и противопоказаний к применению ß-адреноблокаторов, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления.
Классификация ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
Принципы классификации ß-адреноблокаторов основаны на нескольких свойствах: кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, наличие вазодилатирующих свойств, продолжительность действия. Также они отличаются по липо- и гидрофильности.
Основываясь на фармакодинамических эффектах, b–адреноблокаторы принято подразделять на неселективные (неизбирательные), блокирующие b1– и b2–адренорецепторы (пропранолол, тимолол, надолол, соталол) и кардиоселективные (избирательные), преимущественно блокирующие b1–адренорецепторы (бисопролол, ацебутолол, талинолол, атенолол, метопролол, бетаксолол). К α-β–адреноблокаторам относят лабеталол.
Следует отметить, что ряд b–адреноблокаторов обладает собственной или, как ее еще называют, внутренней (частичной агонистической) симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляющейся при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности, при повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их b–адреноблокирующее действие. К таким препаратам (табл. 1) относят пиндолол, ацебутолол, талинолол, карведилол, окспреналол. Они в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен, у них слабее выражен синдром «отмены».
Выделяют также b–адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (ВДС). К ним относятся неселективные b–адреноблокаторы пиндолол, буциндолол, лабетолол и кардиоселективные b–адреноблокаторы – карведилол, проксодолол, небиволол. Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом):
1) выраженной ВСМА в отношении b2–адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола);
2) сочетанием b–адреноблокирующей и a–адреноблокирующей активности (как у карведилола и проксодолола);
3) высвобождением из эндотелиальных клеток азота оксида, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола);
4) прямым сосудорасширяющим действием. 1. b-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. b-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (пиндолол, лабетолол и др.);
б) b1-селективные (карведилол, целипролол и др.)
При сравнении неселективных и кардиоселективных b–адреноблокаторов можно отметить, что последние в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими b2–адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, синдром Рейно), а также во время беременности. Кроме того, кардиоселективные b–адреноблокаторы (такие как бисопролол и др.) в минимальной степени ограничивают физическую активность, так как в отличие от неселективных препаратов они не вызывают сужения сосудов скелетной мускулатуры; поэтому при их применении реже наблюдается повышенная утомляемость и мышечная слабость. На фоне назначения кардиоселективных b–адреноблокаторов у некоторых больных, например, с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться.
ß-адреноблокаторы классифицируются также по продолжительности действия:
длительного действия: надолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол,
сверхкороткого действия: эсмолол.
Таблица 2
| Поколение | Свойства | Типичный представитель |
| 1 поколение | Неселективные: ß 1 /ß 2 =1 | Пропранолол, тимолол, надолол, соталол |
| 2 поколение | Кардиоселективные: ß 1 /ß 2 > 10 | Метопролол, атенолол, бисопролол, ацебутолол, талинолол, бетаксолол |
| 3 поколение:b –адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами | Неселективные | Пиндолол, буциндолол, лабетолол |
| Селективные | Небиволол, карведилол. проксодолол |
Механизм вазодилатирующего эффекта у различных препаратов различен: например, у лабетолола он опосредован блокадой альфа-рецепторов сосудов. В последние годы интерес практических врачей привлек именно небиволол, отличающийся, помимо высокой селективности, способностью вызывать вазодилатацию за счет модулирующего влияния на выделение окиси азота (NO) эндотелием сосудов. Последняя особенность препарата представляется настолько важной, что некоторые авторы предлагают считать небиволол бета-адреноблокатором третьего поколения