з технології лікарських препаратівпромислового виробництва
на тему:
“Стабілізація розчинів для ін’єкцій. Пролонгування парентеральних лікарських форм”
лікарський препарат придатність стабілізація консервант
Вступ
Стабілізація розчинів для ін’єкцій
Методи стабілізації лікарських засобів
Стабілізація легкоокислюючих речовин
Комплексний метод стабілізації
Консерванти і їх застосування у виробництві парентеральних препаратів
Вступ
Лікарські засоби парентерального застосування (парентеральні лікарські засоби) – це стерильні лікарські засоби, призначені для введення шляхом ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини чи тварини.
Для виготовлення лікарських засобів для парентерального застосування використовують допоміжні речовини, наприклад такі, що забезпечують ізотонічність препаратів відносно крові, регулюють рН, покращують розчинність діючих речовин, запобігають їхньому розкладанню, забезпечують відповідні антимікробні властивості препарату. Ці речовини у використовуваних концентраціях не мають негативно впливати на дію Лікарських засобів і не мають викликати токсичність або небажане місцеве подразнення.
Однією із основних вимог до ін’єкційних лікарських форм є стабільність. Під стабільністю препаратів мають на увазі їх здатність зберігати фізико-хімічні властивості й активність, передбачені вимогами фармакопеї або НТД протягом певного строку зберігання.
До цього часу питання стабілізації ін’єкційних розчинів недостатньо вивчені, незважаючи на те, що близько 90 % їх вимагають застосування стабілізаторів або особливих умов приготування. Це пояснюється тим, що розчини лікарських речовин при термічній стерилізації зазнають різних змін. Причиною їх можуть бути реакції гідролізу, окислення-відновлення, декарбоксилування, конденсації, полімеризації, фотохімічної деструкції та ін.
Стабілізація розчинів
При виготовленні і зберіганні лікарських препаратів нерідко спостерігаються зміни їх властивостей, які протікають з різною швидкістю і ступенем виявлення. Це пов’язано із зменшенням вмісту лікарських речовин чи зменшенням їх фармакологічної активності, зміною властивостей лікарських форм і т. д.
Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання) препаратів, котрий може коливатись від декількох годин (розчини антибіотиків) чи днів (розчини ферментів) до декількох років. Питаннями стабільності лікарських засобів у наш час придається велике значення.
Процеси, які протікають в препаратах можна умовно поділити на фізичні, хімічні і біологічні. Умовність заключається в їх взаємозв’язку: хімічні перетворення можуть стати причиною фізичних властивостей, в той час, як фізичні зміни стають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні ж процеси супроводжуються як хімічними, так і фізичними перетвореннями.
До фізичних процесів, які протікають переважно при зберіганні, слід віднести збільшення розмірів частинок дисперсної фази, розслоювання, зміна консистенції, випарювання, сублімацію і ін.
Хімічні процеси, які протікають нерідко при виготовленні препарату, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різними хімічними реакціями – гідроліз, омилення, фотохімічні, ензиматичні перетворення і ін.
Біологічні процеси, обумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів, часто приводять до небажаних хімічних перетворень діючих речовин, інколи - до зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.
Стабільність лікарських препаратів залежить від багатьох факторів – температуру зберігання, освітлення, складу оточуючої атмосфери, методу виготовлення, тобто технології лікарської форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її агрегатного стану, упаковки і ін.
У наш час використовують такі методи стабілізації лікарських засобів, як фізичний, хімічний і комплексний метод.
Стабілізація фізичними методами:
а) кип’ятіння води з наступним швидким її охолодженням;
б) насичення води для ін’єкцій вуглецю діоксидом або інертними газами;
в) перекристалізація вихідних речовин;
г) обробіток розчинів адсорбентами.
При кип’ятінні води з наступним швидким її охолодженням вміст вільного кисню у воді зменшується з 9 до 1,4 мл в 1 л., що суттєво знижує інтенсивність окислювально-відновних процесів у розчинах, забезпечуючи їх стійкість.
Метод насичення води для ін’єкцій вуглецю діоксидом або інертними газами більш ефективний, ніж кип’ятіння, так як вода, насичена цими газами, містить менше кисню порівняно з перевареною (0,18 мг в 1 л.).
Метод перекристалізації вихідних речовин застосовується для видалення домішок, що містяться в них.
Домішки, що містяться в лікарських препаратах, можуть бути видалені і методом адсорбції їх розчинів лікарських речовин. Адсорбентом може бути вугілля активоване та ін.
Стабілізація хімічними методами здійснюється додаванням у розчин хімічних речовин (стабілізаторів).
Стабілізатори – речовини підвищуючи хімічну стійкість лікарських речовин у розчинах для ін’єкцій.
Вимоги до стабілізаторів:
- повинні бути безпечними для хворого як у чистому вигляді, так і в складі з компонентами лікарського розчину;
- повинні бути дозволені фармакологічним комітетом для застосування в медичній практиці;
- повинні забезпечувати стійкість лікарського засобу.
Стабілізатори умовно можна розділити на три групи:
1. Антисептики;
2. Речовини, які перешкоджають гідролізу солей і омиленню складних ефірів;
3. Антиокислювачі – речовини, що перешкоджають окисленню.
У кожному окремому випадку добавка стабілізаторів обґрунтовується результатами експериментів з хімічної кінетики розкладу лікарських речовин і біологічних випробовувань на нешкідливість. Кількість стабілізатора, що додається, указується в ДФ, а також діючих наказах МОЗ та інструкціях.
Всі складні і різноманітні процеси деструкції речовин, котрі можуть протікати в розчинах, умовно можна розділити на два процеси: гідроліз і окислення. Гідроліз – реакція іонного обміну між різними речовинами (солями, ефірами, білками, вуглеводами, жирами і т. д.) і водою, котру можна подати у вигляді
де ВА – гідролізуючи речовина;
НА і ВОН – продукти гідролізу.
Найбільш часто зустрічається тип гідролізу – гідроліз солей, на ступінь котрого впливає хімічна природа солі, рН і концентрація солі в розчині, температура розчину. При цьому необхідно враховувати наступне:
- гідролізу піддаються тільки ті солі, котрі утворені слабою основою і сильною кислотою або сильною основою і слабою кислотою, чи слабою основою і слабою кислотою. Солі, утворені сильною основою і сильною кислотою (натрію хлорид), гідролізу не піддаються і їх водні розчини мають нейтральну реакцію середовища;
- при підвищенні температури водного розчину (наприклад, при стерилізації) ступінь дисоціації води різко зростає, збільшується концентрація іонів Н+ і ОН- в розчинах послідовно, збільшується можливість утворення слабодисоціюючих продуктів гідролізу;
- змінюючи концентрацію Н+ і ОН- в розчинах солей, можна керувати гідролізом, направляючи його в бажану сторону;
- при розбавленні розчину водою гідроліз посилюється, якщо один із компонентів солі – сильний електроліт. Якщо сіль містить два слабких компоненти, ступінь гідролізу такого розчину не залежить від розведення.
У фармацевтичній практиці при розкладанні лікарських речовин можуть мати місце такі процеси:
1. Гідроліз солей, утворених слабою основою і сильною кислотою, таких, як розчини солей алкалоїдів і синтетичних азотних основ, в котрих гідроліз протікає практично повністю. Іони гідроксила, які утворюються при дисоціації молекули води зв’язуються в малодисоціюючі основи ВОН, в результаті в розчинах накопичуються ввільні іони Н+, що приводить до пониження рН розчину:
ВА+НОН↔ВОН+ Н++А-
Зменшення концентрації іонів водню в розчинах, наприклад, в результаті вилуження скла, посуває рівновагу вправо, тобто посилює гідроліз. Нагрівання розчину під час стерилізації збільшує ступінь дисоціації води і підвищує рконцентрації іонів водню в розчинах, наприклад, в результаті вилуження скла, посуває рівновагу вправо, тобто посилює гідроліз. Нагрівання розчину під час стерилізації збільшує ступінь дисоціації води і підвищує рН розчинів за рахунок вилуження скла, що в свою чергу посилює гідроліз солі і приводить до накопичення в розчині важкорозчинних солей.
Такий процес гідроліза можливий в розчинах солей стрихніна, папаверина, наркотина, омнопона, навіть при незначному підвищенні рН. При значному підвищенні рН розчину (лужне скло) інколи спостерігається утворення порівняно сильних вільних основ, наприклад, новокаїна. Якщо основа добре розчинна у воді (основа ефедрина), то при підвищенні рН випадання осаду не відбувається. Інколи вільна основа алкалоїда не утворює осаду внаслідок утворення із лугом розчинних продуктів, наприклад, у випадку морфіна, апоморфіна, адреналіна, коли утворюються розчинні у лужному середовищі фенолети. Однак, незважаючи на відсутність зовнішніх змін в розчині, лікарські речовини гідролізуються і їх фармакологічна дія знижується.
Оптимальна концентрація водних іонів в ін’єкційних розчинах досягається шляхом добавки стабілізаторів, котрі передбачені у фармакопейних статтях. Розчини солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, стабілізують добавленням 0,1 М розчину хлористоводневої кислоти. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації розчину, залежить від властивостей і концентрації речовини. Так у випадку приготування розчину новокаїну 2 %, 5 % і 10 % для попередження його гідролізу до диетиламіноетанола і П-амінобензойної кислоти (остання може декарбоксилюватись з утворенням аніліна) додають 4,6 і 8 мл 0,1 М хлористоводневу кислоту на 1 л розчину