Биофармацевтическая оценка мягких лекарственных форм (стр. 2 из 3)

Рис. 3. Схема устройства для определения скорости высвобождения лекарственного вещества путем диализа через пленку:

1 – трубка для диализа, 2 – целлофановая пленка, 3 – пипетка, 4 - термометр

Опыт проводят в трехкратном повторении на трех навесках мази одного образца.

Определение содержания сульфаниламидных препаратов в диализате. Для количественного определения лекарственного препарата в диализате используют метод ультрафиолетовой спектрофотометрии. Из литературных источников известно, что растворы изучаемых сульфаниламидных препаратов подчиняются закону Бугера-Ламберта-Бера в довольно широком диапазоне концентраций. УФ-спектры СА препаратов имеют максимальные поглощения в области длин волн от 250 до 261 нм.

Определение содержания ЛВ в диализате проводится после проведения соответствующих разведений. 5 ml диализата вносят в мерную колбу вместимостью 25 или 50 мл. и доводят соответствующей диализной средой до метки, перемешивают. Параллельно проводят «слепой опыт» по измерению оптической плотности мазевых основ в УФ-области спектра, где наблюдается максимальное поглощение препаратами. 0,5 г. (точная навеска) мазевой основы в бюксе, осторожно расплавляют на водяной бане и извлекают соответствующим растворителем в мерную колбу вместимостью 100 мл (раствор А). 2 мл. раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл. и вновь разводят соответствующим растворителем (раствор Б). 5 мл. раствора Б переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл. и измеряют оптическую плотность полученного раствора Д0 при длинах волн от 225 – 290 нм. В кювете с толщиной слоя равным 10 мм., применяя в качестве стандартного нулевого раствора соответствующий растворитель.

Количество высвободившегося лекарственного препарата и обнаруженного в диализате в процентах (С) рассчитывают по формуле:

, (3)

где D – оптическая плотность диализата; А – разведение отобранной пробы, V – объем (общий) диализной среды, мл; Еср – удельный показатель поглощения; q – объем диализата, взятый д/анализа, мл; р – количество лекарственного препарата в навеске мази, мг

Методы invivo

В отличие от методов in vitro эти методы позволяют дать оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать активные компоненты и степень резорбции последних через кожу.

Методы in vivo могут быть классифицированы следующим образом.

1. Определение резорбированного количества препаратов по разнице между нанесенной пробой и невсосавшейся частью. Подобная оценка допустима на коже как животного,- так и человека. Определенное количество мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи, используя шаблон. На этот участок с помощью манжеты оказывают давление 100 мм рт. ст. Пробу повторяют до тех пор, пока наложенные на испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать мазь. В них определяют количество нерезорбировавшегося препарата. Количество препарата, проникшего в кожу, устанавливают по разнице.

2. Гистологические исследования позволяют определить с помощью микроскопа, какого слоя кожи достиг препарат. Мазь наносят на де-пилированный участок кожи животного, затем после его забоя делают гистологические срезы. Они могут быть продольными (для определения глубины проникновения) или поперечными (для оценки области распространения мази).

3. Определение после локального нанесения препаратов, разорбировавшихся в крови, органах и тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе.

4. Регистрация биологических или токсических реакций, вызываемых данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений, сердечного ритма, наступление судорог или летального исхода и т. д.).

5. Радиоизотопный метод с применением меченых препаратов.

Как методы in vitro, так и методы in vivo дают относительные результаты. Если к первым нужно подходить критически на основании того, что они не учитывают физиологических функций кожи, то и вторые дают лишь приближенные результаты. Кожа человека как по проявлению функций, так и по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную оценку мази можно получить лишь в условиях клиники.

Качество и сохранность МЛФ определяется её упаковкой и условиями хранения. Определение целостности упаковки является последним этапом контроля качества лекарств. Эффективность же во многом зависит от таких факторов, как:

1) стабильность;

2) подлинность;

3) однородность;

4) содержание лекарственных веществ;

5) степень дисперсности;

6) структурно-механические свойства (консистенции);

7) рН мази.

Факторы, от которых зависит эффективность мази:

1) Стабильность. Она определяется неизменностью содержания ЛВ (в пределах установленного допуска), структурных свойств и скорости высвобождения ЛВ.

2) Определение подлинности. Проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам (запах и др.), зависящим от свойств входящих в мазь лекарственных веществ и от использованных мазевых основ.

3) Определение однородности. Берут четыре пробы мазей по 0,02- 0,03 г, помещая их по две на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в трех из четырех проб не должно обнаруживаться видимых частиц.

4) Содержание лекарственных веществ. Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам, приведенным в частных фармакопейных статьях на испытуемую мазь.

5) Определение дисперсности частиц. В связи с возрастающими требованиями к качеству суспензионных мазей во многих зарубежных фар-макопеях приведены такие нормы: в фармакопее Германии - не более 60 мкм, а в глазных мазях не более 50 мкм, Венгрии - в глазных мазях не более 20 мкм, Чехии - не более 30 мкм, а в глазных мазях не более 10 мкм, США - в глазных мазях не более 50 мкм. Методы определения степени дисперсности, принятые зарубежными фармакопеями - микроскопические и ситовые.

И. Л. Муравьев и В. Д. Кузьмин (1967) разработали методику определения размера частиц в мягких лекарственных формах также с помощью окулярного микрометра микроскопа. Предлагается в мазях допускать не более 5% частиц крупнее 50 мкм. Отбор проб производят специальными микрошпателямн в матрицы, вмещающие 3 мг лекарства. Все пробы лекарства не превышают 20-30 мг. Общая площадь просмотра равна 20 мм2. На этой площади для мазей, содержащих до 10% твердой фазы, не должно быть больше 40 частиц крупнее 50 мкм. В мазях с меньшей концентрацией должно наблюдаться меньше 40 частиц. При анализе пасты разбавляют до содержания твердой фазы не более 10%.

6) Определение структурно-механических свойств (консистенции).

Консистенция мазей и мазевых основ требует объективной оценки, поскольку влияет на процессы их приготовления и расфасовки, намазы-ваемость мазей и высвобождение из них лекарственных веществ.

Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция, является предельное напряжение сдвига. Предельное напряжение сдвига мазей характеризует их способность оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность выдавливаться из туб, дозаторов и т. д.

Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое для начала течения системы (для необратимой деформации ее). Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство применения мазей.

Другой важной реологической характеристикой мазей и мазевых основ является пластическая вязкость. Ее определяют на ротационном вискозиметре Воларовича модели РВ-8,

7) Определение рН мазей. Необходимо для контроля за поведением лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении физико-химических свойств.

Совершенствование мазей как лекарственной формы

При всех положительных свойствах мазей существуют такие дерматологические состояния, когда применение мазей становится нежелательным или вообще неприемлемым. Это относится, в частности, к их нанесению на кожные или слизистые покровы с нарушенной целостностью, когда возникает требование не только стерильности, но и необходимости дозирования сильнодействующих препаратов. К другим случаям необходимого совершенствования формы можно отнести негигиеничность и неудобство нанесения мазей, неудобство транспортировки и длительность приготовления. Наконец, следует отметить применение ректальных и защитных мазей, что требует особых технологических решений.

Ректальные мази

В настоящее время ректальные мази используют с целью воздействия на локальные процессы в прямой кишке, облегчения дефекации и реже для резорбтивного действия. Эти мази обычно являются комбинированными и готовятся на гидрофобных основах. Технология приготовления ректальных мазей не отличается от технологии других мазей на гидрофобных основах.

В качестве отечественных основ предложены сплав гидрированного рафинированного китового жира с различными количествами соевого лецитина и сплав частично гидрированного подсолнечного масла с 10% соевого лецитина.

Положительными качествами ректальных мазей являются:

- простота изготовления;

- доступность основы;

- нежность самой формы.

Основным недостатком является:

- сравнительная сложность дозировки. Отпускаются ректальные мази в тубах с наконечниками.

Введение лекарств для общего воздействия на организм в виде ректальных мазей перспективно, так как при этом лекарственные вещества легко и быстро всасываются.

Сухие концентраты мазей