Клинические исследования
До настоящего времени, два рандомизированных, контролируемых исследования и одно большое предварительное исследование были опубликованы, оценивая гипотермию как нейропротектор для доношенных и почти доношенных младенцев с ГИЭ. Многоцентровое исследование CoolCap вовлекло 243 младенцев, которые имели среднетяжёлую или тяжелую энцефалопатию и патологические aEEG амплитуды и были или охлаждены до температуры 34.0°C - 35.0°C в течение 72 часов, или отнесены к группе нормотермии с обычным лечением. (37) Главным оцениваемым исходом исследования была смерть или инвалидность в 18 месяцев. Охлаждение было обеспечено изолированным охлаждением головы, и умеренным системным охлаждением. Смерть или тяжелая инвалидность встречались у 66 % младенцев, рандомизированных по обычному лечению и 55 %, рандомизированных по группе охлаждения (отношение разногласий [OR] 0.61, 95%-ый доверительный интервал [CI] 0.34 к 1.09, P=0.10). Эффект охлаждения головы у младенцев с самыми тяжелыми изменениями aEEGне был защитным, но эффект охлаждения головы у младенцев с менее тяжелыми изменениями aEEG (n=172) был защитным (OR 0.42, 95%-ый CI 0.22 к 0.80, P=0.009).
Большое рандомизированное контролируемое управляемое исследование, выполненное в семи центрах с вовлечением 65 младенцев, изучало умеренную системную гипотермию всего тела на уровне 33.0°C в течение 48 часов по сравнению с нормотермией, поддерживаемой на уровне 37.0°C. (38) В сообщении о безопасности этого управляемого исследования зарегистрировано, что у младенцев в группе гипотермии были более значительная брадикардия, более продолжительная зависимость от вазопрессорных веществ, более высокое протромбиновое время, больше судорог, и большая потребность в переливаниях плазмы и тромбоцитов. В 12 месячном возрасте смерть или тяжелые моторные показатели были зарегистрированы у 52 % группы гипотермии по сравнению с 84 % группы нормотермии (P=0.02). В анализируемой подгруппы, младенцы, рождённые вне госпиталя, имели большую вероятность умереть, чем младенцы рождённые дома (OR 10.7, 95%-ый CI 1.3 к 90.0).
В проведенном Национальным Институтом Здоровья ребенка и Развития человека (NICHD) исследовании Гипотермии Всего Организма у младенцев со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией рандомизировано 102 младенца в группе гипотермии до 33.5°C в течение 72 часов и 106 младенцев контрольной группы с обычным лечением. (39) Главным оцениваемым исходом была смерть или умеренная/тяжелая инвалидность в 18-ти месячном возрасте. У младенцев в группе гипотермии была значительно более низкая частота сердечных сокращений, чем у младенцев в контрольной группе на протяжении всего 72-часового периода вмешательства. Не было никакого значительного различия между группами в систолическом или диастолическом артериальном давлении. Частота неблагоприятных событий во время исследования вмешательства была низка: у одного младенца в каждой группе была аритмия, у двух младенцев в группе гипотермии был ацидоз, у трех младенцев в группе гипотермии и двух младенцев контрольной группы было кровотечение, и у четырёх охлажденных младенцев отмечено нарушение целостности кожи. Смерть или тяжёлая инвалидность были отмечены у 44 % младенцев в группе гипотермии по сравнению с 62 % младенцев в контрольной группе, с отношением риска 0.72 (0.54 к 0.95). Показано положительное воздействие охлаждения у младенцев в группах со среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатией.
Исследование CoolCap и Гипотермия Всего Организма NICHD использовали различные критерии отбора, которые отличаются, прежде всего, применением aEEG в CoolCap. Способ охлаждения в каждом испытании был различен, и не известно, превосходит ли один режим охлаждения другой. Главные исходы не обрабатывались по одной и той же методике в этих двух испытаниях. Хотя оценка среднетяжёлой или тяжелой энцефалопатии отдельно не была предусмотрена, уменьшение летальности и среднетяжёлой/тяжёлой инвалидности были отмечены в исследовании Гипотермии Всего Тела в объединённой группе среднетяжёлой и тяжелой энцефалопатии. Главным оцениваемым исходомкаждого испытания был объединенный конечный исход в виде смерти или инвалидности; Гипотермия не оказывала ощутимого эффекта у младенцев, которые имели настолько тяжелые расстройства, что умерли бы в отсутствии вмешательства. Развитие церебрального паралича было уменьшено с 31 % в контрольной группе до 18 % в исследовании CoolCap и с 30 % в контроле до 19 % в испытании Гипотермия Всего Организма сетью NICHD.
Повышенные температуры у младенцев с ГИЭ
Испытание NICHD Гипотермия Всего Тела продемонстрировало возникновение повышенной базальной температуры тела у младенцах контрольной группы, когда температуры были измерены последовательно за 76 часов вмешательства исследования и фазы нагревания. (39) Из 102 младенцев рандомизированных в обычной группе лечения, 28 имели в среднем пищеводную температуру по крайней мере 38.0°C. Более высокие внутренние температуры были связаны со значительным увеличением риска смерти или ухудшения в контрольной группе. (40) Во вторичном анализе CoolCap, исследователи также отметили связь между повышенной температурой у детей в контрольной группе и увеличением риска смерти или инвалидности. (41) Гипертермия после поражения головного мозга повышает риск более тяжелого неврологического повреждения, и исследования у взрослых, подтверждают связь между более высокими внутренними температурами и худшим результатом. (42) На моделях животных судороги связывают с гипоксически-ишемическим повреждением в результате некроза нейронов, специфично в пределах гиппокампа. (43) Повреждение гиппокампа отмечается при спонтанной гипертермии на 1.5°C выше нормотермии; крысята, у которых гипертермия была предотвращена во время судорог, показали значительное сокращение повреждений головного мозга по сравнению с контрольными группами. В другом исследовании у новорожденных крыс, подвергнутых гипоксически-ишемическому повреждению, проводили избирательное и длительное изучение ухудшения памяти во время поведенческих задач, и гипотермия к 27.0°C значительно уменьшала дефицит внимания в поведенческих задачах, тогда как гипертермия ухудшила поведенческий дефицит и повреждение головного мозга. (44)
Четыре вторичных анализа были опубликованы по данным рандомизированного NICHD, контролируемого исследования. На первой стадии исследования в отношении повышенной температуры после ГИЭ, 22 % пищеводных внутренних температур, измеренных у младенцев контрольной группы, были более высокими, чем 37,5°C. (40) Вероятность смерти или инвалидности увеличивалась в 3.6 - 4 раза на каждый градус увеличения температуры в контрольной группе. Вторичное исследование, вовлекающее образцы мочи, собранные у 58 участниках исследования, показало, что высокое отношение в моче лактата к креатинину было связано со смертью/инвалидностью. (46) Наконец, подробный анализ данных рандомизированного контролируемого исследования показал безопасность гипотермии во время периода исследования вмешательства, всего стационарного курса, и продолжения к 18 - 22 месяцам. (47)
Цель исследования. Изучить эффективность тотальной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.
Задачи.
1. Оценить летальность у детей с ГИЭ и влияние на этот фактор гипотермии
2. Оценить влияние гипотермии у детей с ГИЭ на длительность ИВЛ
3. Оценить влияние гипотермии у детей с ГИЭ на длительность судорожного синдрома.
4. Оценить влияние гипотермии у детей с ГИЭ на длительность пребывания в ОИТН.
Материалы и методы исследования:
В исследование было включено 10 новорожденных с установленным диагнозом: Гипоксически-ишемическая энцефалопатия, которые соответствовали критериям включения в группу подлежащей гипотермии.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
1. Гестационный возраст 35 и более недель
2. <6 часов от рождения
3. Проявления асфиксии, определяемые по наличию, по крайней мере, двух из следующих четырех критериев:
a) Apgar <6 на 10 минуте или сохраняющаяся потребность в ИВЛ с положительным давлением, возможно в сочетании с наружным массажем сердца на 10 минуте жизни.
b) Любые острые перинатальные проблемы, которые могут привести к ГИЭ (то есть отслойка плаценты, выпадение петель пуповины, тяжелые расстройства сердечного ритма плода и т.д).
c) рН из крови пуповины <7.0 или дефицит оснований 12 или больше.
d) Если рН пуповинной крови не определялся, рН артериальной крови <7.0 или ВЕ> 12 ммоль/л в пределах 60 минут после рождения (если есть возможность определить эти показатели).
4. Проявления среднетяжёлой или тяжелой ГИЭ на основании модифицированной Классификации Sarnat
| Категория | Среднетяжёлая ГИЭ | Тяжелая ГИЭ |
| Уровень сознания | Летаргия | Ступор/кома |
| Спонтанная активность | Сниженная активность | Отсутствие активности |
| Положение тела | Дистальная флексия, разогнутые конечности | Децеребрация |
| Тонус мышц | Гипотония | Отсутствие |
| Примитивные рефлексы | Слабый сосательный, неполный Moрo | Отсутствующий сосательный, отсутствующий Moрo |
| Автономная система:ЗрачкиЧССДыхание | СуженныеБрадикардияПериодическое дыхание | расширенные/без фотореакцииПеременная ЧССАпноэ |
В исследование были включены новорожденные, которым проводилась гипотермия (n=5) и новорожденные, которым гипотермия не проводилась (n=5) (дети находящиеся в ОИТН до введения гипотермии, но которые согласно ретроспективному анализу подходили по нынешним критериям включения в программу гипотермии). Проводилась оценка летальности, динамики судорожного синдрома, длительности нахождения на ИВЛ, длительности нахождения в ОИТН, индекса резистентности передней мозговой артерии при доплерографическом исследовании головного мозга новорожденных.