В 1974 году Бочков Н.П. в статье «Состояние и перспективы развития медицинской генетики», опубликованной в Вестнике АМН СССР, подчеркивает большое значения проведения фармакогенетических исследования для оптимизации применения ЛС [Бочков Н.П., 1974]. В этом же году выходит первые подробные обзоры на русском языке, посвященные состоянию фармакогенетики на тот период времени: «Основные направления генетических исследований в фармакологии», написанный Мхеидзе М.О., опубликованный в журнале «Клиническая медицина» [Мхеидзе М.О., 1974] и «Фармакогенетика, ее достижения и перспективы (обзор литературы)», опубликованный в журнале «Врачебное дело» и написанный Скакуном Н.П., который двумя годами позже опубликовал первую монографию по фармакогенетике на русском языке «Основы фармакогенетики» [Скакун Н.П., 1974, 1976]. В этой монографии были изложены основные принципы этой новой науки. Эта монография была переиздана со значительными дополнениями в 1981 и 2002 годах, в течение многих лет оставаясь единственным пособием по фармакогенетике на русском языке. В этом же 1976 году вышло еще несколько обзорных статей по фармакогенетике, написанных коллективом авторов под руководством Скакуна Н.П.. [Кудрин А.Н. и соавт., 1976].
В 1984 году выходит еще 2 монографии по фармакогенетике: «Введение в современную фармакогенетику» [Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М.] и «Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики» [Соради И. (пер. с венгерского), 1984]. В настоящее время главы по фармакогенетике присутствуют во всех крупных учебниках и руководствах по фармакологии и клинической фармакологии [Белоусов Ю.Б., 1997, 2002, Кукес В.Г., 1999, 2004, 2006].
С конца 1990-х годов на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова и Институте клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, возглавляемые Кукесом В.Г. активно ведутся клинические фармакогенетические исследования системы биотрансформации (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) и транспортеров (гликопротеин-Р) лекарственных средств, целью которых является разработка алгоритмов выбора ЛС (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, β-адреноблокаторы, статины и др.) и их режимов дозирования в зависимости от генетических особенностей пациентов. Кроме того, у представителей различных этнических групп России и стран СНГ проводятся исследования, направленные на изучение частот аллелей и генотипов по клинически значимым аллельным вариантам генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и транспортеры ЛС, различия в которых являются основой этнической чувствительности к ЛС. Первым подобным исследованием русского населения г. Воронежа было исследование, выполненное под руководством Чернова Ю.Н., в котором участвовали русские Воронежа [GaikovitchEA, 2003].
Изучению влияния носительства различных аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты Iи IIфаз биотрансформации на эффективность фармактерапии бронхиальной астмы и эндометриоза проведены под руководством Баранова В.С. [Баранов В.С., 2002]. Этим же коллективом создан первый отечественный фармакогенетический чип [Глотов А.С., 2005]. Роль полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, в течении лейкозов изучается под руководством Ляховича В.В. [Ляхович В.В., 2004]. Под руководством Носикова В.В. и Затещикова Д.А. выполнен ряд работ по изучению влияния полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и различные молекулы-мишени ЛС, на эффективность ЛС, применяемых в кардиологической практике [Носиков В.В., Затейщиков Д.А., 2005].
Таким образом, в России в течении нескольких десятков лет проведен целый ряд фармакогенетических исследований и интерес к ней в нашей стране возрастает с каждым годом. Однако, на пути к реальной клинической практике фармакогенетика в России, также как и во всем мире, сталкивается с пока не решенными пролемами о которых пойдет речь ниже.
Таблица 1.1 Важнейшие события и открытия в области фармакогенетики
Год | Событие |
1932 | Описание семейных случаев гемолитической анемии при применении примахина (Cherman, 1932) |
1952 | Описание семейного случая акаталаземии (Takahara, 1952) |
Описание случая повышенной чувствительности к суксаметонию (Bourne, 1952) | |
1957 | Выдвинуто предположение, что повышенная чувствительность к суксаметонию в следствии сниженной активности бутрилхолиэстеразы (Kalow, Genest, 1957) |
Выдвинуто предположение, что «идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими» (Motulsky A.G., 1957) | |
1959 | Выявлено, что причиной гемолиза при применении некоторых ЛС является наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Marks, Gross, 1959) |
Введен термин «фармакогенетика», означающий «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Vogel F., 1959) | |
1960 | Выявлено, что вариабельность концентрации изониазида в плазме крови обусловлена различной скоростью его ацетилирования (Evansetal., 1960, Blumetal., 1990) |
1962 | Опубликована книга «Фармакогенетика — наследственность и ответ на лекарственные средства» (Kalow W., 1962) |
1969 | Определено, что частоты «медленных» ацетиляторов среди европеоидов и монголоидов различаются (Evans, 1969) |
1970 | Описана низкая активность параоксаназы в плазме крови (Humbert et al., 1970) |
Описано повышение частоты полиневритов при применении изониазида у «медленных» ацетиляторов (Karnow, 1970) | |
Установлен тип наследования дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Artus, 1970) | |
1975 | Описан фенотип медленного метаболизма дебризохина (Eichelbaum, 1975) |
1977 | Установлено, что фенотип медленного метаболизма дебризохина связан с полиморфизмом гена CYP2D6 (Iddleи Mahgoub, 1977) |
ВОЗ выпускает серию технических докладов №524 «Фармакогенетика» | |
1980 | Описан наследственный дефицит тиопуринметилтрансферазы, связанный с токсическим действием 6-меркаптопурина (Weinshilboum, Sladek, 1980) |
1985 | Описан генетический полиморфизм дигидропиримидиндегидрогеназы как причину повышенной чувствительности к 5-фторуацилу (Touchman, 1985) |
1987 | Описан генетический полиморфизм CYP2C9 (Aithal, 1988) |
1988 | Охарактеризованы аллельные варианты гена СYP2D6 (Gonzalez et al., 1988) |
1990-е годы по настоящее время | Исследования ассоциаций между носительством аллельных вариантов различных генов и изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. |
Исследования частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам различных генов, ответственных за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в различных этнических группах | |
2000 | Национальный институт здоровья (National Institute of Health — NIH) (США) объявил о создании исследовательской сети по фармакогеномике (Pharmacogenetics Research Network) |
Начало 2000 годов | Разработка и внедрение в клиническую практику фармакогенетических тестов для выбора ЛС и их режимов дозирования |
2003 | Завершение проекта «Геном человека» |
2004 | FDAодобрено применение первого фармакогенетического чипа AmpliChip P450 |
2005 | Совет международных организаций по научной медицине (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (создан ВОЗ и ЮНЕСКО в 1949 г.) издал руководство «Фармакогенетика: предстоящее улучшение применения лекарственных средств» (февраль 2005 г.) |
2005 | FDA утверждено руководство для фармацевтической отрасли по разработке и исследованиям фармакогенетических тестов (март 2005 г.) |
По данным ВОЗ, ежегодно болезни систем кровообращения (БСК) становятся причиной более 17 миллионов смертей во всем мире. В России смертность от болезней системы кровообращения занимает первое место. Ежегодно в России регистрируется 19–20 млн. больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. На их долю приходится 55,4% всех случаев смерти, 43,3% – инвалидизации, 9% – временной утраты нетрудоспособности. Основными причинами, формирующими высокий уровень смертности от болезней системы кровообращения, являются ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Наиболее опасными сердечно-сосудистыми заболеваниями являются инфаркт и инсульт, в основе которых лежит атеротромбоз–тромбоз основных артерий (коронарных и цереброваскулярных).
Непрямые антикоагулянты являются высокоэффективными препаратами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Метаанализ 6 рандомизированных исследований показал, что назначение непрямых антикоагулянтов снижает риск всех инсультов на 61%, при этом снижение риска одинаково как для первичной, так и для вторичной профилактики. Несмотря на внедрение в повседневную практику технологии подбора дозы непрямых антикоагулянтов под контролем величины международного нормализованного отношения (МНО), геморрагические осложнения остаются основной опасностью при применении непрямых антикоагулянтов. При этом частота кровотечений при применении этого варфарина составляет до 26,5%, из них больших (требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть) - до 4,2% в год. С этих позиций, актуальным представляется разработка новых подходов для повышения безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами. Подобным подходом может быть индивидуализированный выбор начальной дозы непрямых антикоагулянтов по результатам фармакогенетических исследований[1].