3. Эффективность фармакогенетического теста. Многочисленные исследования доказали, что полиморфизм генов CYP2C9 иVKORC1 влияют на особенности дозирования варфарина, риск развития кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции, однако существуют единичные исследования, посвященные изучению преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед эмпирическим. Имеющиеся результаты исследований говорят о том, что используя фармакогенетическое тестирование, можно уменьшить время достижения терапевтических значений МНО при применении варфарина.
4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. В США около 2 млн пациентов имеют показания для применения варфарина, при этом до 800 пациентов ежегодно могут столкнуться с НЛР варфарина в виде опасных для жизни кровотечений вплоть до смертельных исходов. Поэтому количество людей, которые могут извлечь выгоду из фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 велико.
5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. В настоящее время в США только половина пациентов, которым показано применение варфарина, получает его, из них терапевтические значения МНО достигаются только в 50% случаев. Одной из причин для не назначения варфарина является нежелание пройти сложный период подбора дозы. Поэтому выявленное в сравнительных проспективных исследованиях преимущество фармакогенетического тестирования в плане уменьшения времени достижения терапевтических значений МНО может оказаться достаточным для того чтобы данное тестирование оказалось экономически оправданным [3].
В настоящее время выполнено 3 рандомизированных исследования, сравнивающих фармакогенетический подход к дозированию варфарина с традиционным. В исследовании Caracoи соавт. (2008) [6], в котором участвовал 191 пациент, было показано, что дозирование варфарина на основе фармакогенетического тестирования уменьшило время достижения терапевтических значений МНО (4,8 и 7,5 дней, соответственно) и стабильного антикоагулянтного эффекта. «Малые» кровотечения (носовые, гематурия, кровоизлияния в кожу, склеру и т.д.) возникали гораздо реже в фармакогенетической группе по сравнению с группой контроля (3,2 и 12,5%, p< 0,02), но статистически значимых различий в частотах «больших» кровотечений не наблюдалось. В более крупном рандомизированном исследовании CoumaGen(2007) [7, 8] в фармакогенетической и контрольной группах было по 200 пациентов. У пациентов в фармакогенетической группе «большие» кровотечения развивались реже, по сравнению с группой контроля (4,0 и 5,1%, р = 0,71), однако различия оказались статистически не значимыми. В третьем рандомизированном исследовании, выполненном M.A. Hillmanи соавт. (2005) [9] из 18 пациентов которым применялся фармакогенетический подход к дозированию варфарина «большие» кровотечения не развивались ни у одного пациента, а в контрольной группе - у 1 из 20 пациентов. При проведении метаанализа [10] на основе этих 3 исследований было выявлено, что риск развития «больших» кровотечений при фармакогенетическом дозировании варфарина, на 32% меньше по сравнению с традиционным. Предполагается, что применение фармакогенетического тестирование уменьшает риск развития «больших» кровотечений в течение первого месяца (т.е. периода подбора дозы варфарина – так называемый период индукции).
В настоящее время выполнен ряд исследований, посвященных фармакоэкономическому анализу фармакогенетического подхода к дозированию варфарина. Самым первым подобным исследованием является работа J.H. Youи соавт. (2004) [11]. Авторы проанализировали стоимость лечения варфарином больных, включенных в 23 клинических исследования (исследования отбирались по определенным критериям), в которых проводилось генотипирование пациентов по CYP2C9 и VKORC1: в 13 исследований дозирование варфарина осуществлялось традиционным методом, а в 10 - с использованием результатов фармакогенетического тестирования. Оказалось, что число кровотечений на 100 пациентов, пролеченных в течение года, составило 9,58 в группе фармакогенетичекского дозирования и 10,48 в группе традиционного дозирования. Стоимость лечения варфарином больных с использованием фармакогенетичексого подхода оказалась несколько выше по сравнению с больными, у которых применялось традиционное дозирование: 155 700 и 150 500 долларов США, соответственно. При этом маржинальные затраты на одно дополнительно предотвращенное «большое» кровотечение, в группе фармакогенетического подхода к дозированию, составили 5 778 долларов США.
Иной подход к фармакоэкономической оценке фармакогенетичексого тестирования для персонализированного дозирования варфарина был применен M.H. Eckmanи соавт. (2009) [7]. Авторы оценивали экономические преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед традиционным с использованием анализа «затраты-полезность (утилитарность)», рассчитав затраты на 1 сохраненный год качественной жизни (англ. QALY– quality-adjustedlifeyear). Оказалось, что при стоимости одного фармакогенетического теста 400 долларов США и длительности его выполнения в течение 5 дней затраты на 1 QALYсоставили 170 000 долларов США, что неприемлемо дорого. Авторы утверждают, что в таких условиях только у 10% пациентов с высоким риском развития кровотечения на фоне применения варфарина стоимость QALYдля фармакогенетического тестирования может составить менее 50 000 долларов США. Для того, чтобы стоимость QALYпри использовании фармакогенетического тестирования для дозирования варфарина был меньше 50 000 долларов США, должны соблюдаться следующие условия:
- предотвращение более 32 % «больших» кровотечений,
- длительность выполнения фармакогенетического теста не более 24 часов,
- стоимость фармакогенетического теста менее 200 долларов США.
Результаты этих исследований показывают, что экономические преимущества использования фармакогенетического тестирования у больных, принимающих варфарин, пока не очевидны. Однако фармакогенетический подход к дозированию варфарина может оказаться экономически обоснованным при определенных условиях и для определенной группы пациентов, а значит, может «найти» нишу в реальной клинической практике. Поскольку результаты фармакоэкономических исследований не могут быть перенесены из страны в страну из-за отличий в организации медицинской помощи, ценах на ЛС и медицинские услуги, необходимо проведение отечественных исследований применения фармакогенетического тестирования для оптимизации дозирования варфарина.
Очевидно, что выявление экономических преимуществ фармакогенетического тестирования особенно значимо для тестов, которые уже могут быть интегрированы в реальную клиническую практику. Экономическая оценка должна учитывать стоимость фармакогенетических тестов, стоимость препаратов, эффективность теста и преимущества тестирования по сравнению с традиционным лечением. Все это должно быть основанием для принятия решений об использовании фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике [1, 3].
Cуществование ряда пока неразрешенных проблем связанных с фармакогенетикой является причиной того, что фармакогенетические тесты в клинической практике применяются крайне редко [KirchheinerJ, Kirchheiner J, 2005]. По данным Gardiner SJ, Begg EJ. (2005) в Австралии и Новой Зеландии за 1 год проводится не больше 1000 тестов. В России фармакогенетические тесты в клинической практике также редко используются. Хотя, в России существует законодательная база для использования фармакокгенетических тестов в практическом здравоохранении. Так в приказе Минздрава №494 от 22.10.03 «О совершенствовании деятельности врачей- клинических фармакологов» говорится о том, что в крупных ЛПУ должны быть организованы специальные лаборатории фармакогенетики в которых будут проводиться подобные исследования, результаты которых должны использовать клиницисты для персонализированного подхода к выбору ЛС и его режима дозирования [http://www.pharmvestnik.ru]. Однако, в приказе нет указаний на то какие именно фармакогенетические тесты должны быть использованы и как они должны интерпретироваться. Кроме того, не указана техническая база подобной лаборатории (примерный перечень оборудования и расходных материалов). Поэтому пока, указанный приказ носит лишь декларативный характер.
Однако, несмотря на это перспективность фармакогенетического тестирования для практического здравоохранения настолько очевидна, что нашло свое отражение в специальных Рекомендациях по этическим, юридическим и социальным последствиям генетического тестирования, составленных экспертами Европейской комиссии [http://europa.eu.int/comm/research/conferences/2004/genetic/pdf/recommendations_en.pdf].
Серьезным препятствием к внедрению фармакогененетических тестов в клиническую практику является и недостаточный уровень знаний в области клинической фармакогенетики у врачей и организаторов здравоохранения. Профессор FelixW. Fruech, являющийся директором Офиса геномики в клинической фармакологии и биоинформатики FDA, утверждает, что фармакогенетике уделяется недостаточное внимание как в рамках додипломного, так и последипломного образования [http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm]. По результатом специальной программы по изучению додипломного преподавания фармакогенетики, организованной FDA, было отмечено следующее: