· чаще всего основы фармакогенетики преподают на 2 курсе в рамках курса фармакологии;
· лишь в некоторых медицинских вузах на старших курсах имеется электив по клинической фармакогенетики;
· приоритетным является изучение аллельных вариантов генов изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и аллельных вариантов, использующиеся для индивидуализации фармакотерапии в онкологии (ТРМТ,DPDG);
· недостаточно учебников и учебных пособий по клинической фармакогенетики;
· имеется много медицинских вузов, в которых фармакогенетика вообще не преподается .
В качестве идеала, FelixW. Fruechприводит систему додипломного преподавания в Израиле, где основы фармакогенетики преподают в рамках курса фармакологии в течении 4 часов, а на старших курсах имеется электив по клинической фармакогенетики. В медицинских вузах России фармакогенетике также уделяется недостаточно внимания. Так, только в одном вузе России создана кафедра фармакогенетики (РГМУ), однако на ней обучаются только студенты медико-биологического факультета. В единичных вузах имеются элективы по фармакогенетике [Сычев Д.А., 2005]. Что касается современной учебной литературы, то в России издано пособие «Лекции по фармакогенетике» (под редакцией академика РАМН, профессора С.Б. Середенина), а также учебник «Клиническая фармакология» (под редакцией академика РАМН, профессора Кукеса В.Г.), в котором имеется большая глава «Клиническая фармакогенетика» [Середенин С.Б., 2004, Кукес В.Г., 2004].
За последние несколько десятков лет фармакогенетика достигла серьезных успехов. Количество фармакогенетических исследований растет как снежный ком. В сети Internetдаже существует постоянно обновляемый ресурс, на котором собраны результаты всех проведенных фармакогенетических исследований: www.pharmgkb.org[12]. И в настоящее время уже нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику, является реальным путем к персонализированной медицине, и, как следствие повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. Уже разработан ряд фармакогенетических тестов. Кроме того, активно ведется разработка генетических микрочипов (microarray-technology), позволяющих выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Однако, темпы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику нельзя признать удовлетворительными.
Материалы и методы
Нами было проведено одномоментное исследование, которое включало в себя несколько этапов:
· исследование уровня знаний у студентов медицинских вузов, врачей и организаторов здравоохранения в области фармакогенетического тестирования;
· исследование коммерческого российского рынка лабораторий, выполняющих фармакогенетическое тестирование для подбора дозы варфарина;
· анализ доступности фармакогенетического тестирования в субъектах РФ;
· оценка экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционным.
Для изучения уровня компетентности медицинских работников в области фармакогенетики был проведен анонимный опрос 316 студентов 5-го и 6-го курсов лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова и РГМУ им. Н.И. Пирогова (118 мужчин и 198 женщин, средний возраст 23,08 ± 2,005 года) и 178 врачей и организаторов здравоохранения из различных субъектов Российской Федерации (70 мужчин и 108 женщин, средний возраст 40,83 ± 11,1 лет). Среди опрошенных врачей и организаторов здравоохранения, 33,6% работают в городских больницах на территории РФ, 11,7% - в городских поликлиниках, 9,5 % - в центральных районных больницах, 7,9 % - в ФГУ, 7,3% - в научно-исследовательских институтах, 5 % - в высших учебных заведениях, остальные участники исследования – в других лечебных учреждениях (диспансеры, диагностические центры, ведомственные больницы и больницы восстановительного лечения).
Участникам исследования предлагалось ответить на 17 (для студентов) и 15 (для врачей и организаторов) вопросов анонимной анкеты, на предмет осведомленности о фармакогенетическом тестировании. Перед началом тестирования всем участникам давались четкие инструкции о правильности заполнения анкет, после чего начиналось анкетирование. После сбора анкет данные вводились в общую базу и обрабатывались при помощи программы SPSS для Windows v. 15.
Для анализа коммерческого рынка фармакогенетического тестирования осуществлялся поиск в сети Интернет с помощью поисковой системы Google лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование больных для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину (при этом использовались ключевые слова: «варфарин», «фармакогенетика», «фармакогенетическое тестирование», «CYP2C9», «VKORC1»). Далее оценивались характеристики фармакогенетического тестирования для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, которое предлагалось лабораториями, исходя из информации на официальных сайтах лабораторий и телефонного интервьюирования их справочной службы по специально разработанной схеме:
1. Проводится ли в лаборатории фармакогенетический тест на выявление у пациента полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC?
2. Какова его стоимость?
3. Сроки выполнения?
4. Какой тип заключения выдаётся лабораторией?
5. Даются ли рекомендации по дозированию варфарина?
В исследование доступности фармакогенетического тестирования в субъектах РФбыли включены 20 ведущих клинических фармакологов из разных субъектов РФ. Им были направлены письма (по электронной почте и почте России), содержащие экспертную карту, включающую в себя вопросы на темудоступности фармакогенетического тестирования в данном регионе,с предложением заполнить карту и отправить обратно адресату. На данный момент времени, разосланы 25 экспертных карт и получено 8 ответов из следующих областей: Владимирская, Челябинская, Смоленская, Московская, Белгородская, Ленинградская, из Приморского и Хабаровского края.
Обработка и анализ полученных ответов проводился при помощи программы SPSSforWindowsv. 13
Далее проводилась оценка стоимости лечения пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии варфарином.В ретроспективное исследование (группа 1) были включены 82 человека (женщин - 47,56%, мужчин – 52,43 %) с постоянной формой мерцательной аритмии, при которой показан прием варфарина. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 63,4 ± 10,3 года. Сопутствующие заболевания – тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз ЛЖ, ревматоидный порок, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда. Пациентам, включенным в исследование, назначалась терапия варфарином с начальной дозы – 5 мг. Далее по схеме (см. схема № 1) производилась коррекция дозы до достижения нормы уровня МНО.
Таблица Подбор дозы варфарина
| 1-й день | Назначается расчетная доза варфарина | |
| 2-й день | Назначается расчетная доза варфарина | |
| 3-й день | Определение МНО | |
| МНО менее 1,5 | Увеличить суточную дозу варфарина на 1/2 таблетки | |
| МНО 1,5-2 | Увеличить суточную дозу варфарина на 1/2 таблетки | |
| МНО 2-3 | Оставить суточную дозу варфарина без изменений | |
| МНО 3-4 | Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки | |
| МНО более 4 | Пропустить 1 дозу варфарина, далее суточную дозу варфарина уменьшить на ½ таблетки | |
| 5-й день | Определение МНО.Действовать по алгоритму 3-го дня. | |
В проспективное исследование (группа 2) было включено 77 пациентов (33 женщины (42,9 %) и 44 мужчины (57,1 %)) с постоянной формой мерцательной аритмии, при которой показан прием варфарина. Средний возраст пациентов составил 60 ± 12 лет. Сопутствующие заболевания – сахарный диабет, тромбоз глубоких вен, тромбоз поверхностных вен, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда. После включения в исследование у пациентов производился забор крови для проведения генетического тестирования с целью выявления «медленных» аллельных генов CYP2C9. После завершения тестирования проводилось определение международного нормализованного отношения (МНО), которое необходимо для дальнейшего подбора и коррекции дозы варфарина. После этого, определялась расчетная доза, с которой необходимо начинать лечение пациента. При выявлении гетерозиготного носительства медленных аллельных вариантов начинали терапию варфарином с дозы 2,5 мг\сутки, при выявлении гомозиготного носительства – 1,25 мг\сутки. Далее производилась коррекция дозы по уровню МНО для достижения целевых значений МНО в двух смежных анализах.
Нами рассчитывались затраты на лечение пациентов в обеих группах.
Для изучения экономических затрат на лечение кровотечений были разработаны карты экспертной оценки ведения пациентов скровотечениями следующих локализаций, отмеченными у исследуемых групп: геморроидальным, гемофтальмом и гемартрозом, в связи с отсутствием федеральных стандартов оказания медицинской помощи по данным видам кровотечений. По каждой из нозологий карты заполнялись ведущими специалистами (3-4 специалиста по каждому кровотечению) федеральных лечебных учреждений. Далее стоимость медицинских услуг рассчитывалась по тарифам ОМС. Также в исследуемых группах отмечены желудочно-кишечные кровотечения и острое нарушение мозгового кровообращения, стоимость которых (за законченный случай) получена из тарифов ОМС на оказание стационарной помощи. С учётом произведенных калькуляций была посчитана средняя стоимость лечения по каждому кровотечению и общие расходы на лечение пациентов (с учётом кровотечений) в обеих группах.