Физические и фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от химического строения. Особенности заготовки сырья, содержащего сердечные гликозиды (стр. 3 из 4)

В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.[2]

4) Трава адониса весеннего - Herba Adonidis vernalis

Адонис весенний - AdonisvernalisL.: заготовку травы целесообразно проводить в период массового плодоношения, когда она содержит максимальное количество карденолидов. Это к тому же позволяет увеличить сбор сырья при условии нанесения наименьшего ущерба для зарослей. Учитывая отсутствие потенциального запаса плодов (семена дают всходы только через 10-12 лет), медленное развитие особей (максимальное развитие только к 50 годам), нужно тщательно соблюдать правила заготовки сырья.

Стебли срезают выше коричневых чешуй на высоте 7-10 см от поверхности почвы серпом, секатором, ножницами или же скашивают косой вместе с другими растениями, а затем выбирают из скошенной массы побеги горицвета. Нельзя (!) обрывать, выдергивать побеги, так как это ведет к повреждению почек возобновления. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанными 1-2 хорошо развитых экземпляра для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте при соблюдении правил сбора можно проводить не чаще одного раза в 3-4 года. В целях охраны зарослей необходимо организовывать заказники, прекратить распашку земель, занятых зарослями горицвета весеннего. [1]

Собранное сырье укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), так как в мешках оно быстро чернеет. При перевозке на дальние расстояния кузов машины должен быть оборудован стеллажами или решетками, на которые раскладывают траву. Перед сушкой удаляют посторонние растения, минеральные примеси, обрезают стебли с бурыми чешуйчатыми листьями, если они попали в сырье.

Траву сушат в сушилках при температуре 50-60°С или в хорошую погоду на продуваемых чердаках, под навесами, раскладывая тонким слоем на натянутую сетку, марлю или стеллажи; в процессе сушки сырье периодически переворачивают. Перед упаковкой его выдерживают 2-3 дня в помещении и лишь затем упаковывают.[2]

В общем: любое сырье, содержащее СГ, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и сушат при температуре 50-60°С или на воздухе в тени (чердаки, воздушные сушилки), переворачивая их 1-2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару (желательно корзины) и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50-70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить (см. Наперстянка шерстистая).

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15°С по списку Б (семена строфанта по списку А). Ежегодно проводится контроль биологической активности. [6]

Фармакологические свойства

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте СГ играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препарата на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т.

При сердечной недостаточности СГ заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Кардиотоническое действие СГ связывают с их ингибирующим влиянием на Na, K- АТФазу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению – ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает. В свою очередь, последнее способствует освобождению дополнительных количеств ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В целом, содержание свободных ионов кальция в саркоплазме увеличивается. Они взаимодействуют с тропаниновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращение миокарда.

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хромотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха», благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

Кроме того, СГ, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие).[9]

Важной характеристикой СГ является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действую СГ ,тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина (период полувыведения 160 часов). В меньшей степени кумулируют дигоксин (34-36 часов) и целанид.

По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. [4]

Сердечные гликозиды также действуют на структуру актомиозинового комплекса - ускоряется образование актомиозинового комплекса. Но так как сердечные гликозиды являются высоко поверхностно активными соединениями, то они улучшают скольжение белков относительно друг друга при скручивании.

Сердечные гликозиды замедляют проводимость в АВ-узле, что является одним из механизмов появления брадикардии. Замедление сердечных сокращений связано также с влиянием на парасимпатическую систему: сердечные гликозиды повышают тонус парасимпатической системы за счет кардиокардиального рефлекса, рефлекса с барорецепторов дуги аорты, а также рефлекса Бейнбриджа. Под действием сердечных гликозидов уменьшается активность фермента - холинэстеразы, поэтому ацетилхолина идет медленнее, он накапливается и идет накопление эффекта вагуса. [9]

Влияние заместителей на фармакологические свойства

Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец А/B, C/D; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С3). Введение ОН-группы в С11, С12-положения повышает, а в С16-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствие -СНО у С10 усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов). [5]

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом. Установлено, что любые изменения в лактонном кольце приводят к потере кардиотонической активности. Например, перемещение двойной связи под влиянием щелочи сопровождается внутримолекулярным присоединением оксигруппы у Си к двойной связи и образованием циклического эпоксипроиз-водного - соответствующего изоагликона, физиологически неактивного. (рис. 9)

Рисунок 9. Образование эпоксидного соединения.

С другой стороны, был синтезирован ряд соединений, в которых циклопентанопергидрофенантреновую систему заменили более простыми бензольными, нафталиновыми кольцами и др. Все полученные соединения оказались физиологически неактивными.

Биологическая активность сердечных гликозидов очень сильно зависит от стереохимического строения соединений. Агликоны кардиостероидов имеют восемь ассиметрических атомов углерода и следовательно, могут иметь 256 стереоизомеров. Особенно влияет на активность сердечных гликозидов пространственное расположение колец, они могут находиться и в транс- и в цис-положении. Кардиоактивны только соединения, имеющие кольца д/В и С/Д в цис-сочленении. Соединения, у которых названные кольца находятся в транс-положении, либо вообще лишены кар-диотонических свойств, либо слабо активны. Также наиболее активными являются цис-изомеры по заместителям в положениях 5, 10 и 17. Изомерия заместителей в других положениях влияния на биологическую активность не оказывает. [3]

Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды