Профессор Л.А. Горячкина, РМАПО, Москва
На протяжении 60 лет антигистаминные препараты (АГП) используются в терапии следующих аллергических заболеваний:
аллергический ринит (сезонный и круглогодичный)
аллергический конъюнктивит
кожные аллергические заболевания (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, отек Квинке и др.)
аллергические реакции на укусы и ужаления насекомых
профилактика осложнений при СИТ и др.
Попытки использовать вновь получаемые антигистаминные препараты шире, чем это логически обосновано, дискредитируют даже те лекарственные средства, эффективность которых для лечения гистаминергических симптомов чрезвычайно высока.
Аллергические заболевания, в частности, аллергический ринит, атопическая астма, хроническая идиопатическая крапивница, атопический дерматит, относятся к числу наиболее распространенных патологических состояний у человека. Хотя эти заболевания обычно не создают угрозы для жизни, тем не менее они могут значительно ухудшить качество жизни больных. Аллергические заболевания имеют сходный патогенез и по сути дела могут рассматриваться, как местные проявления системного аллергического воспаления. Одним из главных медиаторов аллергических реакций является гистамин, поэтому средствами выбора в лечении аллергических заболеваний, прежде всего ринита и хронической крапивницы, остаются блокаторы Н1гистаминовых рецепторов.
АГП I поколения
Фармакологические эффекты антигистаминных препаратов I поколения (этаноламины, этилендиамины и др.) определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:
антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина)
антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов)
центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действие)
усиление действия депрессантов ЦНС
потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД)
местное анестезирующее действие.
Фармакологические особенности действия антигистаминных препаратов I поколения дают большой спектр побочных эффектов.
Побочные действия АГП I поколения
Седативный и снотворный эффекты: сонливость, чувство усталости или возбуждения, дрожь, нарушение сна
Нарушение координации движений, концентрации внимания и атаксия (эффекты потенцируются алкоголем)
Головокружение, головные боли, понижение давления
Сухость во рту, онемение слизистой полости рта
Боли в желудке, запоры, тошнота, задержка мочи (атропиноподобные эффекты)
Кожные высыпания
Бронхоспазм
Кардиоваскулярные эффекты, тахикардия
При парентеральном введении – транзиторное падение артериального давления, периферическая вазодилатация.
Противопоказания к применению АГП I поколения
Работа, требующая психической и двигательной активности, внимания
Заболевания: бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно–сосудистые заболевания
Фармакологическая несовместимость со следующими препаратами: холинолитиками, противосудорожными препаратами, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, средствами для лечения паркинсонизма и диабета.
Показания к применению АГП I поколения
Широкий спектр фармакологической активности расширяет возможности их использования не только при аллергических заболеваниях:
Аллергические реакции немедленного типа (ринит, конъюнктивит, зуд, сенная лихорадка, атопический и контактный дерматит, сывороточная болезнь)
Профилактическое применение при введении либераторов гистамина (тубокурарин)
Бессонница
Паркинсонизм
Рвота беременных
Вестибулярные расстройства
Простудные заболевания.
Антигистаминные препараты I поколения используют и будут использовать, главное делать это разумно, учитывая все характеристики этих препаратов. Они существуют в виде раствора, поэтому в тех ситуациях, когда требуется применение растворов, нужно использовать антигистаминные препараты I поколения.
Для лечения хронических заболеваний, требующих длительного применения препаратов, более показано использование антигистаминных препаратов II поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин и др.) и их метаболитов, которые в литературе нередко называют препаратами III поколения (фексофенадин, дезлоратадин, норастемизол и др.).
АГП II поколения
У антигистаминных препаратов II поколения (астемизол, терфенадин) в терапевтических дозах отсутствует седативный эффект, однако при применении их в практике обнаружились осложнения другого рода.
Начиная с 1986 г., в ряде публикаций дано описание удлинения интервала QT и трепетаниямерцания желудочков сердца, связанных с применением астемизола. Пациенты отрицали факт превышения дозы препарата, однако уровни его в плазме и кинетика выведения четко указывали на передозировку.
Воздействие на деятельность сердца также описывалось у терфенадина, примененного в комбинации с кетоконазолом или эритромицином. Это обусловлено повышением концентрации терфенадина в плазме под действием вышеперечисленных препаратов, ингибирующих цитохром Р450.
Использование этих препаратов в терапевтических дозах вызывало нарушения сердечного ритма (кардиотоксический эффект), что связано с особенностями их метаболизма и фармакокинетики. Антигистаминное действие осуществляется за счет активных метаболитов, которые образуются в печени при участии ферментов системы цитохрома P450. Макролиды и противогрибковые препараты обладают способностью ингибировать активность этого фермента, следствием чего является накопление исходного препарата в крови и ткани сердца, что приводит к нарушениям сердечного ритма. Не исключена возможность этих осложнений и при применении эбастина.
Кроме того, к факторам риска развития аритмий при приеме АГП относят: нарушение функций печени, злоупотребление алкоголем, электролитные нарушения, заболевания сердца, одновременное использование противоаритмических и психотропных средств.
Лоратадин, метаболизирующийся двумя изоферментами системы цитохрома Р450, подобных осложнений лишен. Лоратадин не имеет отрицательного влияния на деятельность сердца, что является бесспорным преимуществом этого препарата.
Метаболиты антигистаминных препаратов II поколения (фексофенадин, дезлоратадин, норастемизол и др.) при отсутствии седативного, кардиотоксического и других нежелательных эффектов имеют значительно лучший профиль безопасности.
Однако АГП подавляют не все симптомы аллергии, например, они оказывают небольшое влияние на заложенность носа у больных сезонным аллергическим ринитом и малоэффективны при атопической астме. Это не удивительно, так как препараты этой группы действуют лишь на один компонент аллергического каскада, что определяет необходимость разработки новых, более эффективных противоаллергических средств. Ниже обсуждаются механизмы действия и результаты клинических исследований дезлоратадина (Эриус), который не только селективно блокирует Н1гистаминовые рецепторы, но и обладает выраженной противоаллергической и противовоспалительной активностью за счет подавления различных элементов раннего и позднего аллергического ответа.
Дезлоратадин
Дезлоратадин активный метаболит лоратадина, хорошо известного селективного блокатора Н1гистаминовых рецепторов II поколения. Дезлоратадин обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин (в 2, 54 раза) и другие препараты этой группы. В экспериментальных исследованиях антигистаминные средства располагались в следующем порядке по сродству к Н1гистаминовым рецепторам (по убыванию): дезлоратадин > хлорфенирамин > гидроксизин > мизоластин > терфенадин > цетиризин > эбастин > лоратадин > фексофенадин [2, 11]. In vitro дезлоратадин обладает значительно менее выраженным сродством к Н2 и мускариновым рецепторам, чем к Н1рецепторам [15, 16]. Селективность препарата подтверждают и результаты плацебоконтролируемых фармакологических и клинических исследований, в которых дезлоратадин не вызывал антихолинергических симптомов, таких как сухость во рту и нарушение зрения [11].
Доклинические исследования показали, что дезлоратадин ингибирует многие медиаторы, принимающие участие в развитии системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины, а также молекулы адгезии. Например, дезлоратадин снижал выброс гистамина, триптазы, лейкотриена С4 и простагландина D2 тучными клетками и базофилами in vitro [8, 11, 14], стимулированную секрецию тучными клетками человека интерлейкинов 3 и 4, фактора некроза опухоли a и гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора [19], секрецию интерлейкина8 тучными клетками, базофилами и эндотелиальными клетками [20, 23], и высвобождение RANTES в препаратах эпителия полипов носа [18], активность молекул адгезии, в том числе Рселектина и ICAM1, in vitro [23, 25]. Недавно опубликованы данные о подавляющем действии препарата на хемотаксис и активацию эозинофилов in vitro и образование супероксидного радикала [1]. Таким образом, дезлоратадин обладает широким спектром противоаллергической и противовоспалительной активности, что должно способствовать повышению его эффективности при лечении аллергических заболеваний.
У здоровых людей дезлоратадин метаболизируется главным образом, путем глюкуронирования с образованием 3ОН формы. Фармакокинетика дезлоратадина линейная и пропорциональна дозе. Период его полувыведения составляет 2124 ч, что позволяет назначать этот препарат один раз в сутки. У больных с нарушением функции печени Cmax и AUC дезлоратадина были значительно выше, чем у здоровых людей, хотя концентрация препарата не превышала таковую при применении дезлоратадина в высокой дозе (45 мг/сут) в течение 10 дней. В более низкой терапевтической дозе 5 мг/сут дезлоратадин, вероятно, безопасен для больных с нарушенной функцией печени.