Лекарственные препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, нередко становятся причиной тяжелых осложнений. Это может быть связано как с особенностями фармакологических свойств самого лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. В настоящее время список лекарственных препаратов, способных вызвать у больных побочные эффекты, практически совпадает с фармакопеей. Чем чаще встречаются побочные реакции на лечение определенными фармакологическими препаратами, тем отчетливее видны между ними причинно-следственные отношения. Выявить редкие побочные эффекты очень сложно, поэтому они либо остаются нераспознанными, либо на установление такой связи уходят годы (например, апластическая анемия после лечения левомицетином). Частота осложнений, вызванных приемом лекарств, является величиной весьма условной и колеблется от 2–3 % у амбулаторных пациентов до 10–15 % у стационарных больных (Д.Р. Лоуренс и П.Н. Бенитт, 1991; D. Vervoloet и соавт., 1999; P. Demoly и соавт., 2001; F. Fiszenon-Albala и соавт., 2003).
Повышению частоты осложнений способствуют количество одновременно назначаемых препаратов, сопутствующие болезни (в том числе печени и почек), индивидуальные особенности биотрансформации лекарств в организме и ряд других причин. При снижении активности ферментов микросомальной системы печени, метаболизирующей многие лекарства, возрастает количество побочных эффектов. У «слабых окислителей» за счет снижения скорости биотрансформации и выведения препарата происходит кумуляция лекарства, что ведет к усилению его действия в связи с передозировкой (С.Б. Середенин, 2000).
Побочные эффекты лекарственных средств обычно делят на 2 группы: первые закономерно возникают при увеличении дозы или сроков введения фармакологического препарата (изменение электролитного баланса и остеопороз у больных пузырчаткой в процессе лечения массивными дозами кортикостероидов; ретинопатия у больных красной волчанкой, длительно получающих противомалярийные препараты). Вторая группа побочных эффектов обусловлена необычными ответными реакциями организма на введение лекарства. Причиной таких реакций могут быть как врожденные, так и приобретенные особенности организма. Наиболее частые случаи — реакции, основанные на взаимодействии лекарственного препарата с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами (Д.Р. Лоуренс и П.Н. Бенитт, 1991).
Аллергические реакции имеют ряд особенностей, отличающих их от других видов побочных эффектов:
— отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата (разные препараты могут вызывать одинаковые симптомы или один и тот же медикамент — разные);
— реакция возникает после предшествующего периода сенсибилизации, но не раньше 6–7 дней применения препарата, если нет перекрестной гиперчувствительности;
— независимость силы ответной реакции от дозы введенного лекарства: даже незначительное количество вещества (несколько микрограммов) может вызвать тяжелую аллергическую реакцию.
Большинство лекарственных препаратов — достаточно простые (по сравнению с белками) химические вещества с небольшой молекулярной массой, неполные аллергены (гаптены). Конъюгация и тем самым превращение в полный антиген осуществляется обычно путем образования необратимой химической связи фармакологического препарата или его метаболита с белком. Нередко именно метаболиты лекарств более значимы для организма, чем первичная структура препарата. Таким образом, для развития лекарственной аллергии необходимы по крайней мере 3 этапа:
1) превращение препарата в форму, способную реагировать с белками;
2) конъюгация гаптена с белком, в результате чего образуется полноценный антиген;
3) иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.
Патогенетические механизмы, лежащие в основе самых различных по клинике аллергических реакций, можно свести к 4 основным типам (Л. Йегер, 1990; Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт, 1991).
Тип I. Аллергическая реакция немедленного типа, опосредуемая через IgE, при которой повторное попадание в организм аллергена (конъюгат лекарственного вещества или его метаболита с белком) активирует фиксированные на клетках антитела, что ведет к высвобождению биологически активных веществ. Клинически проявляется крапивницей, отеком Квинке, анафилактическим шоком или бронхоспазмом.
Тип II. Комплементопосредованная цитотоксичность, или антителозависимая клеточная цитотоксичность. Организм перестает воспринимать собственный белок, образующий комплекс с лекарством или его метаболитом, из-за чего к нему, как к чужеродному, образуются антитела, активирующие лизис клеток или их фагоцитоз. Клинически обычно проявляется гемолитической анемией или тромбоцитопенией.
Тип III. Иммунные комплексы из антигена и антитела активируют комплемент и миграцию нейтрофилов. Циркулирующие комплексы, оседая на стенках кровеносных сосудов малого диаметра, повреждают их, что ведет к высвобождению различных активных веществ, в том числе лизосомальных ферментов. Клинически проявляется сывороточной болезнью, васкулитом, гломерулонефритом, крапивницей, тромбоцитопенией, агранулоцитозом.
Тип IV. Реакция замедленного типа, реализуемая клеточными иммунными механизмами с участием CD4+ и CD8+. Сенсибилизированные Т-клетки продуцируют различные цитокины, запускающие воспалительную реакцию. Проявляется лекарственными кореподобными сыпями, контактным дерматитом.
Реакции на лекарственные вещества не всегда легко классифицировать, так как в их патогенезе могут одновременно участвовать разные типы гиперчувствительности.
Аллергическая реакция может быть:
— немедленной (через IgE, от секунд) в виде крапивницы, шока, бронхоспазма, сосудистого отека;
— ускоренной (через IgE, от 2 до 48 ч) в виде крапивницы;
— замедленной (Т-клетки) — контактный дерматит;
— типа сывороточной болезни (иммунные комплексы), развивается через 8–10 дней после введения аллергена.
Время появления ответной реакции на фармакологическое средство варьирует от 1 до 21 дня и зависит от предшествующих контактов с этим препаратом (или со сходной химической структурой при перекрестной аллергии). Ранняя реакция — через 1–3 сут. от начала лечения, поздняя — чаще на 9-е сутки у несенсибилизированных субъектов. Реакция на пенициллин иногда наблюдается через 2 нед. и более после прекращения его введения. Лекарственные препараты могут вызывать аллергические реакции при самых разнообразных путях их поступления в организм: через рот, при внутривенном, внутримышечном, подкожном, вагинальном, уретральном введении или при аппликации на кожу. Возникновение реакции после вдыхания мельчайших частиц лекарственных веществ нередко наблюдается на их производстве или в лечебных учреждениях. Чаще других причиной аллергических реакций являются антибиотики, затем идут производные пиразолона (анальгин, амидопирин, бутадион), сульфаниламидные препараты, барбитураты. Реже — витамины В1, В6, В12, фолиевая кислота. Развитие сенсибилизации возможно практически к любому лекарственному веществу, включая кортикостероиды и антигистаминные препараты, причем способность индуцировать иммунный ответ возрастает по мере увеличения молекулярной массы.
Поражения кожи, вызванные сенсибилизацией к лекарствам, встречаются наиболее часто. В дерматологии их обычно обозначают термином «токсидермия» (или «токсикодермия»), введенным Ядассоном в 1905 г. для заболеваний кожи, вызванных воздействием на нее химических веществ, поступивших внутрь организма. Несмотря на то что в основе кожных проявлений значительно чаще лежат не токсические, а аллергические механизмы, столетняя традиция называть их лекарственными токсидермиями укрепилась и до сих пор сохраняется. Пищевые токсидермии встречаются реже — в 10–12 % от всех их видов. Причиной является либо сам продукт, либо вещество, образующееся при его длительном хранении или кулинарной обработке. Следует иметь в виду, что иногда токсидермии, развившиеся после употребления пищевого продукта (мясо, молоко), на самом деле являются аллергической реакцией на антибиотики, которые добавляли в корм животным для более быстрого увеличения массы тела или лечения.
Клинические проявления лекарственной аллергии отличаются большим разнообразием и представлены на коже почти всеми мономорфными морфологическими элементами: пятнистыми, папулезными, уртикарными, везикулезными, буллезными, пустулезными, узловатыми. Реже наблюдаются полиморфные пятнисто-папулезные, пятнисто-везикулезные, везикуло-буллезные и другие сочетанные высыпания (В.И. Самцов, 1999).
Пятнистые токсидермии в виде эритематозных, пигментных или геморрагических (пурпурозных) элементов встречаются чаще других и обычно локализуются на туловище, лице, конечностя. В крупных кожных складках (паховые, подмышечные, под молочными железами) сыпь сливается. Элементы ярко-красные, более или менее многочисленные, точечные или более крупные, изолированные или сливающиеся в крупные очаги, вплоть до эритродермии. Поверхность гладкая или шелушащаяся. Иногда центр растущего пятна становится бледнее периферии, тогда элементы приобретают вид колец. Часто отмечается зуд различной интенсивности. Одновременно можно наблюдать инъекцию склер, слезотечение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и даже умеренную лихорадку. Высыпания появляются через различное время после приема лекарства, иногда очень короткое, если к данному фармакологическому средству ранее развилась гиперчувствительность. Элементы высыпают сразу или постепенно, толчками, достигая своего максимального развития в течение 2–3 дней, и через несколько дней исчезают, не оставляя следов. При поражении ладоней и подошв наступает полное отторжение рогового слоя. Пятнис-
тые эритематозные и геморрагические элементы, сходные с таковыми при скарлатине, встречаются реже. Процесс длится достаточно долго и заканчивается пластинчатым шелушением. Наиболее частой причиной этого вида лекарственных сыпей являются ампициллин, амоксициллин, пенициллин, цефалоспорины.