Антибактериальные препараты для этиотропной терапии кишечных инфекций делятся на две группы (табл. 2):
– средства, которые после приема внутрь обеспечивают антимикробный эффект практически только в содержимом кишечника и не оказывают общерезорбтивного действия (эти препараты часто объединяют под названием кишечные антисептики);
– препараты, которые хорошо всасываются из тонкой кишки, оказывают системное действие, но одновременно достигают терапевтических концентраций в содержимом кишечника (в частности, в толстой кишке), которые могут поддерживаться выведением препарата с желчью или трансинтестинальной секрецией (например, ципрофлоксацин).
При выборе препарата в первую очередь следует учитывать чувствительность возбудителя инфекции. Исходя из этого, а также с учетом частого использования эмпирической терапии, важно располагать региональными данными о чувствительности энтеропатогенов к химиотерапевтическим препаратам. Если не менее 80% штаммов чувствительны к препарату, он может использоваться для эмпирической терапии.
Как видно из табл. 2, имеется большое число препаратов, которые при условии чувствительности к ним возбудителя инфекции могут достаточно успешно применяться при кишечных инфекциях. Высокие концентрации в ЖКТ препаратов первой группы являются существенной гарантией успеха. Следует иметь в виду, что эти препараты не могут быть эффективными в случае генерализации процесса, так как не обеспечивают терапевтических концентраций в крови и тканях внутренних органов.
Достоинством производных 5-нитрофурана и 8-оксихинолина является то, что к ним практически никогда не развивается резистентность энтеропатогенов; к недостаткам препаратов можно отнести эффективность только при легких формах заболевания, недостаточно широкий спектр антимикробного действия, отсутствие эффекта при кампилобактериозе и геликобактериозе. Производные 8-оксихинолина заслуживают наибольшего внимания в комбинировнных препаратах.
С появлением хлорамфеникола в 1948 г. принципиально изменились возможности терапии брюшного тифа, повысилась эффективность лечения и снизилась смертность. Альтернативой хлорамфениколу являются ампициллин, амоксициллин, препараты группы ко-тримоксазола. При чувствительности возбудителя эффективность лечения достигает 70%. Однако при использовании этих препаратов практически не снижается как число рецидивов, так и частота формирования бактерионосительства.
Таблица 3. Эффективность ципрофлоксацина при лечении больных с различными формами сальмонеллеза и бактерионосителей [1, 4, 10, 12, 14, 16, в модификации]
| Возбудитель инфекции | Клиническая форма | Число больных | Доза препарата, мг (кратность приема в сутки) | Длительность лечения, дни | Число полностью излеченных, % |
| S. typhi | Брюшной тиф | 138 | 500 – 750 (2 – 3) | 5 – 14 | 135 (98) |
| S. typhi | Брюшной тиф | 25 | 500 (2) | 7 | 21 (84) |
| S. paratyphi A | Паратиф А | 25 | 750 (2) | 10 | 24 (96) |
| 17 | 500 (20) | 7 | 17 (100) | ||
| 31 | 500 (2) | 6 | 31 (100) | ||
| 28 | 500 (2) | 3 | 24 (85) | ||
| Salmonella spp. | Сальмонеллез: | 21 | 500 (2) | 3 – 5 | 19 (90) |
| желудочно-ки- шечная форма, гастроэнтерит | 100 | 500 (2) | 5 | 94 (94) | |
| S. typhi | Бактерионоси- тельство | 73 | 500 – 700 | 9 – 30 | 65 (89) |
| S. paratyphi B | 22 | (2 – 3) | 19 (86) |
Проблема лекарственной резистентности существенно осложнила этиотропную терапию кишечных инфекций. Особенно демонстративным в этом отношении является пример дизентерии и брюшного тифа. Изучение чувствительности шигелл к антимикробным препаратам в 14 штатах США за период с 1985 – 1986 по 1995 г. показало повышение частоты выделения устойчивых к ампициллину штаммов с 32 до 67%, к ко-тримоксазолу – с 7 до 35% [8]. Значительно возросло число штаммов сальмонелл, в том числе S. typhi, устойчивых к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу и ампициллину, причем уровень резистентности может быть очень высоким: минимальная ингибирующая концентрация (МИК) достигает 400 мг/л. Одновременно в ряде регионов отмечается и более тяжелое клиническое течение кишечных инфекций, в частности шигеллеза, что проявляется увеличением продолжительности и тяжести интоксикации и диареи в сочетании с более глубокими деструктивными изменениями в стенке толстой кишки [9].
Для этиотропной терапии кишечных инфекций с учетом лекарственной резистентности в настоящее время успешно используются препараты группы фторхинолонов, эффективность которых при этих заболеваниях очень высокая.
Уже внедренные в практику с 1962 г. нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота и аналоги) оказались эффективными при пероральном приеме при дизентерии, вызванной штаммами, устойчивыми к сульфаниламидам и хлорамфениколу. Однако широкое использование этих препаратов способствовало формированию резистентности к ним энтеропатогенов и снижению эффективности. В связи с особенностями фармакокинетики нефторированные хинолоны оказались неэффективными при генерализации процесса, не могли применяться для лечения брюшного тифа и паратифов, несмотря на высокую активность in vitro.
Таблица 4. Эффективность перорального приема офлоксацина при брюшном тифе и сальмонеллезах 1)
| Число больных | Возбудитель инфекции (число штаммов) | Доза препарата, мг (кратность приема в сутки) | Длительность лечения, дни | Клиническая эффективность, % | Средние (крайние) сроки нормализации температуры, дни |
| 28 | S. typhi (21) | 200 (2) | 8 | 100* | 3,1 (1,6 – 5,3) |
| S. paratyphi A (6) | |||||
| S. paratyphi B (1) | |||||
| 32 | S. typhi (25) | 200 (2) | 10 – 14 | 2,8 (1 – 7) | |
| S. paratyphi B (2) | 100* | ||||
| S. typhimurium (4) | |||||
| S. enteritidis (1) | |||||
| 39 | S. typhi (39) | 400 (2) | 7 – 14 | 95* | (3 – 7) |
| 12 | Salmonella spp. | 400 (2) | 7 – 14 | 75** | (5 – 7) |
| * Элиминация возбудителя коррелирует с клинической эффективностью. | |||||
| ** Элиминация возбудителя в 91% (в 11 из 12) случаев. | |||||
| 1) По данным М. Sabbour и соавт.; D. Tanphaichitra и соавт. – Proc. 3 rd Intern. Symp. New Quinolones, Vanconver, 1990. | |||||
За последние 15 лет накоплен большой клинический опыт, свидетельствующий о высокой эффективности фторхинолонов при кишечных инфекциях бактериальной этиологии [1, 4, 10 – 18].
Фторхинолоны высокоэффективны в отношении практически всех возбудителей бактериальных кишечных инфекций, включая штаммы с множественной устойчивостью к бета-лактамам (в частности к ампициллину), хлорамфениколу, препаратам группы ко-тримоксазола. Несмотря на высокую биодоступность, препараты при применении перорально обеспечивают достаточно высокие концентрации в содержимом кишечника, колеблющиеся в пределах 100 – 2500 мг/кг и выше, что на несколько порядков превышает МИК и минимальную бактериостатическую концетрацию фторхинолонов для энтеропатогенов. Препараты создают высокие концентрации в слизистой кишечника и в макрофагах; это особенно существенно, учитывая внутриклеточную локализацию сальмонелл, шигелл, иерсиний, стафилококков. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов в сочетании с активностью в отношении полирезистентных штаммов энтеробактерий, высокими концентрациями препаратов в содержимом кишечника и клетках фагоцитарной системы обеспечивают клинический и бактериологический эффект и, как правило, предотвращают формирование бактерионосительства. При генерализованных инфекциях важное значение имеет длительная циркуляция фторхинолонов в организме, хорошее проникновение в органы и ткани и высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Последнее особенно важно при лечении брюшного тифа и паратифов, а также других форм генерализованных сальмонеллезов.
Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при лечении больных холерой; курс лечения – 3 дня [12, 17,21, 22, в модификации]
| Препарат | Число больных | Доза, мг (кратность приема в сутки) | Клиническая эффективность, % | Частота выделения V. cholerae после окончания лечения, % |
| Ципрофлоксацин | 100 | 250 (2) | 100 | 1 |
| 20 | 500 (2) | 100 | 0 | |
| 20 | 500 (2) | 90 | 0 | |
| 21 | 250 (2) | 90 | 0 | |
| 100 | 250 (1) | 84 | 0 | |
| Норфлоксацин | 34 | 400 (1) | 100 | 0 |
| Ломефлоксацин | 68 | 400 (1) | 100 | 0 |
| Тетрациклин | 137 | 500 (4) | 100 | 0 |
При применении в терапевтических дозах и даже при длительных курсах лечения (3 – 4 нед и более) фторхинолоны не оказывают подавляющего действия на нормальную анаэробную микрофлору. В отдельных наблюдениях клиницисты отмечали возможность подавления лакто- и бифидобактерий [10, 19]. Фторхинолоны, несмотря на высокую концентрацию в содержимом кишечника, не действуют на C. difficile и не инактивируют токсин этого анаэроба. Поэтому при терапии этими препаратами (длительные курсы) необходимо иметь в виду возможность развития псевдомембранозного колита. Однако это осложнение наблюдается крайне редко: за 15 лет применения препаратов в клинической практике имеется информация только о единичных случаях. Подавление аэробной флоры отмечается уже в первые 2 дня лечения, причем в первую очередь это касается грамотрицательных микроорганизмов, в меньшей степени – грамположительных (стафилококки, энтерококки). После окончания лечения в течение 1 – 3 нед наблюдается полная нормализация микрофлоры кишечника [1, 4, 14, 19].
Таблица 6. Этиотропные препараты для лечения амебной дизентерии и лямблиоза