В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской Фармакопеей.
Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами следующих испытаний:
· физико-химических;
· биологических или микробиологических;
· токсикологических и фармакологических;
· клинических.
Статья 10(1) этой же директивы в порядке ограничения статьи 8(3)(i) не
требует от заявителя предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний, если он может представить одно из доказательств:
· Во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному государстве ЕС, в котором подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат». Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на производство.
· Во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)».
· В-третьих, лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за шесть лет до этого и находится в продаже в том государстве члене, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Государство ЕС вправе не применять указанный выше шестилетний период после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата.
То есть государство ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-дженериков. Что же касается доказательств того, что препарат является по существу аналогичным оригинальному лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а убедиться в корректности этих доказательств должны те эксперты и экспертные организации, которые имеют право доступа к регистрационному досье на оригинальный препарат.
Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих токсикологических, фармакологических и/или клинических испытаний. В соответствии со статьей 10(1) (b) указанной директивы их надо предоставить также в том случае, если новые лекарственные препараты содержат в своем составе известные ингредиенты, которые ранее не применялись в данной комбинации в терапевтических целях.
Для того чтобы разъяснить заявителю положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:
· Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003 г.) [8].
· Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001 г.) [6].
· Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002 г.) [7,13].
Эти руководства помимо основного назначения могут быть использованы заявителями и экспертами в качестве ориентиров, чтобы определить, насколько существенными являются изменения в разработанных препаратах-дженериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-дженерика и до какой степени допустимо сокращение регистрационного досье.
Прежде чем коротко рассмотреть эти руководства, следует отметить, что в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения
типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, которые требуют предоставления уведомления и могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [18]. Если при разработке препарата-дженерика эти условия соблюдены, то его, видимо, можно считать по существу аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату. В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IAи IB) [18]. Они могут также служить ориентиром при определении объема дополнительных исследований для дженерика, обусловленных изменением типа I по отношение к оригинальному препарату.
Любое изменение по отношению к лицензированному препарату, которое не относится к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии).
Рассмотрим, какие изменения однозначно относят к изменениям типа II.
Приложение II к Постановлению Комиссии ЕС №1085/2003 от 3 июня
2003 г. указывает 3 основные категории изменений [16]:
1. Изменения активной субстанции:
· замена активной субстанции солью/эфиром или комплексом/производным (с той же самой терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;
· изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных в растительных препаратах при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.
2. Изменения силы действия, лекарственной формы и пути введения:
· изменение биодоступности;
· изменение фармакокинетики;
· изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;
· изменение или добавление новой лекарственной формы;
· изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).
3. Другие изменения, специфичные для ветеринарных лекарственных
препаратов, предназначенных для введения животным, используемым
в пищу:
· изменение или добавление видов животных.
Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок при представлении сравнительных данных исследования эффективности и безопасности, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменения в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности обуславливает отнесение изменения к типу IIдля парентеральных препаратов и к типу I – для непарентеральных препаратов [16].
Если изменения могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность (например, при замене вспомогательного вещества другим вспомогательным веществом), необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения, как минимум для двух опытно-промышленных серий, должен быть сравнимым с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [5]. Если такое обоснование не может быть сделано эти исследования необходимо провести.
Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности, определяет ряд важнейших понятий:
1. Фармацевтическая эквивалентность.
«Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.
Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах