и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более
медленному растворению и/или всасыванию».
2. Фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты.
«Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».
3. Биодоступность.
«Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.
В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в обмене с субстанцией на участке действия,
можно дать более практическое определение биодоступности. Биодоступность при этом понимается как степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляются из лекарственной формы и появляются в системном кровотоке.
Полезно провести разграничение между «абсолютной биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100 %) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью » по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».
4. Биоэквивалентность.
«Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты, в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичны.
Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с
использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».
По существу аналогичные препараты …для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.
Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратов заключается в использовании различных вспомогательных веществ и способов производства, которые, в конечном счете, могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследования биоэквивалентности - это широко распространенное средство доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не оказывали никакого эффекта, или их безопасное применение гарантировалось предупреждением на этикетке упаковки и не являлось помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.
Препарат аналогичный по существу может быть использован вместо инновационного препарата. Инновационный препарат - это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе полного досье, т.е., досье, включающего химические, биологические, фармацевтические, фармако-токсикологические и клинические данные. Препарат сравнения (стандартный препарат) должен быть инновационным препаратом [5].
5. Терапевтическая эквивалентность.
«Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.
На практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, являющихся фармацевтически эквивалентными или фармацевтически взаимозаменяемыми (альтернативными), является доказательство биоэквивалентности при условии, что такие препараты содержат вспомогательные вещества, которые, как общепризнано, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки в отношении вспомогательных веществ.
Однако в некоторых случаях, когда наблюдаются идентичная степень всасывания, но различные скорости всасывания, препараты, тем не менее, можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Возможно, будет необходимо провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».
Эти термины и определения являются очень важными для обоснования уровня и объема исследований препаратов-дженериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия биодоступности и на возможность использования альтернативных методов исследований. Так, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.
Исходя из указанных определений, возникает вопрос, о какой фармацевтической эквивалентности и, соответственно, биоэквивалентности с зарубежными инновационными препаратами можно говорить при несоответствии стандартов? Вряд ли можно говорить о корректной разработке и оценке препаратов-дженериков в странах СНГ по следующим причинам:
· на этапе регистрации от экспертов не требуется сравнительного анализа спецификаций на препарат-дженерик инновационный препарат;
· главный государственный стандарт качества большинства стран СНГ — Государственная Фармакопея СССР XI изд. не соответствует Европейской Фармакопее;
· национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.
При несопоставимости этих стандартов некорректно прогнозировать терапевтическую эквивалентность и одинаковую безопасность препаратов-
дженериков и инновационных препаратов.
Вернемся к руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сузить интервал приемлемости. В редких случаях может быть, допустим, более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [9]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15%, как это предлагается в статье в журнале «Ремедиум» (2003, №7—8), является нерациональным.
Руководство в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности дает указания, в каких случаях необходимо определять биоэквивалентность, в каких случаях и как можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.
Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.
Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. В тех случаях, когда системное воздействие, вызванное лекарственными средствами для местного применения, влечет риск системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, видимо, могут быть пригодны сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.
Руководство также дает указания в отношении супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичность по существу.
Таким образом, объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы для каждого конкретного препарата. Этот объем должен не только характеризовать социальную ответственность разработчика и экспертного органа, он должен регламентироваться соответствующими законодательными положениями и стандартами.
До сих пор речь в основном шла о том, до каких пределов можно сокращать заявку в части фармакологических, токсикологических и клинических испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и которая является основной для препаратов-дженериков.
В Общем техническом документе (CTD) [7,13], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарственный препарат. Результаты исследований, изложенные в модуле «Качество», должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-дженерика.