При длительном применении антацидов в высоких дозах.
Наиболее часто - нарушение функций кишечника.
Препараты, содержащие бикарбонат натрия, реагируют с соляной кислотой, образуя хлорид натрия, который хорошо всасывается.
Это надо учитывать при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, болезнями почек.
При назначении карбоната кальция около 10% препарата всасывается, что может привести
к гиперкальциемии при приеме больших доз.
В ответ на гиперкальциемию снижается продукция паратгормона, вследствие чего задерживается экскреция фосфора и возникает угроза кальцинации тканей.
Кремний может экскретироваться с мочой, что способствует образованию камней в почках.
Алюминийсодержащие антациды образуют в тонкой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов.
Гипофосфатемия проявляется недомоганием, мышечной слабостью (при значительном дефиците фосфатов - остеомаляция и остеопороз ).
Прием препаратов алюминия сопровождается запорами, поэтому алюминийсодержащие препараты комбинируют с препаратами магния.
Алюминиевая интоксикация может проявляться поражением костной ткани и мозга, нефропатии. Алюминиевая интоксикация возможна при использовании диализных растворов, некоторых детских питательных смесей, парентерального питания, сывороток, для приготовления которых использовался алюминий или алюминийсодержащие фильтры.
Тяжелые побочные явления от применения алюминийсодержащих препаратов часто необратимы - слабоумие, особенно у новорожденных, детей и пожилых людей.)
Алюминийсодержащие антациды не рекомендуется применять дольше 2 недель.
При употреблении больших доз гидрокарбоната натрия развивается метаболический алкалоз. Он проявляется рвотой, приводящей к дальнейшему ощелачиванию плазмы.
2. антисекреторные средства
При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты обкладочными клетками, следствием чего является повышение активности пепсина - экскрета главных клеток слизистой оболочки желудка. Увеличение продукции соляной кислоты и повышение активности пепсина ведет к уменьшению продукции муцина - основного компонента слизи, покрывающей слизистую желудка и кишечника. Гиперацидность, увеличение активности пепсина и недостаток муцина предрасполагают к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (воспаление, эрозии, язвы) и способствуют развитию синдрома увеличения активности кислотно-пептического фактора.
Выработка HCl контролируется 3-мя видами рецепторов, расположенных на базальной мембране париетальных клеток - Н2-гистаминовыми, гастриновыми и м-холинорецепторами. Внутри клетки эффект стимуляции Н2-гистаминовых рецепторов реализуется через активацию аденилатциклазы и увеличения уровня цАМФ, а гастриновых и М-холинорецепторов – через повышение уровня свободного кальция.
Финальным этапом внутриклеточных реакций является активация Н+К+АТФазы, приводящий к увеличению секреции соляной кислоты в просвет желудка.
Соматостатин и ПГЕ2 (PgE2) оказывают антисекреторное действие путем ингибирования аденилатциклазы.
Возбуждение холинэргических нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещества с холиномиметической активностью (пилокарпина гидрохлорид, карбахолин, прозерин и др.) усиливают слюноотделение.
Для патогенетической терапии больных с этим синдромом используют две подгруппы средств:
1. Средства, понижающие функцию желез желудка или ингибиторы желудочной секреции:
а. М-холиноблокаторы (группа атропина:АТРОПИНи атропиноподобные препараты (ПЛАТИФИЛЛИН, МЕТАЦИН).
Как правило, это препараты неизбирательного действия. М-холиноблокаторы неизбирательного действия в большей степени уменьшают сокращения желудка, его тонус, чем влияют на секрецию желез. Ограничение использования М-холиноблокаторов обусловлено и широким спектром эффектов, которые они вызывают, помимо влияния на ЖКТ. Поэтому М-холиноблокаторам неизбирательного действия отводится в настоящее время второстепенная роль в лечении больных с язвенной болезнью, гастритом, эрозиями; их используют только в комплексе с другими препаратами. М-холиноблокаторы вызывают тахикардию, сухость во рту, повышение внутриглазного давления.
Вместе с тем, большой интерес представляют созданные в 80-е годы препараты, селективно блокирующие преимущественно М-1-холинорецепторы желудка, в частности:
ПИРЕНЗЕПИН (ГАСТРОЦЕПИН; Gastrocepinum; в таб. по 0, 25). Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты пирензепина имеют периферическое действие, так как гематоэнцефалический барьер для него непроницаем.
Фармакодинамика препарата: блокирование М1-холинорецепторов парасимпатических ганглиев желудка. Кроме того, пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы париетальных клеток (G-клеток), продуцирующих гастрин (самый сильный возбудитель секреции соляной кислоты). В отличие от атропина пирензепин (гастроцепин) не оказывает атропиноподобного действия на сердце, гладкую мускулатуру желудка, ЖКТ, желчного пузыря, сосудов; тормозит базальную и стимулированную пентагастрином и инсулином желудочную секрецию; оказывает цитопротекторное действие на слизистую желудка. Препарат назначают по 100-150 мг 2 раза в день.
б. ганглиоблокаторы;
Ганглиоблокаторы: БЕНЗОГЕКСОНИЙ, ПИРИЛЕН, ПЕНТАМИН понижают и общий объем желудочной секреции, и содержание соляной кислоты в желудочном соке, но неизбирательность их действия на вегетативные ганглии создает массу побочных эффектов. Поэтому ганглиоблокаторы используют лишь в исключительно тяжелых случаях язвенной болезни.
в. транквилизаторы;
Транквилизаторы (диазепам) также могут снижать ночную секрецию желез желудка, однако, данную подгруппу с этой целью используют редко.
г. Н-2-гистаминоблокаторы;
д. блокаторы протоновой помпы.
2. Средства, предохраняющие слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от кислотно-пептического воздействия и улучшающие репаративные процессы (пленкообразующие средства).
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Новое слово в лечении язвенной болезни - создание английскими фармакологами в конце 70-х годов новых антисекреторных препаратов, названных Н2-гистаминоблокаторами, то есть средств, блокирующих гистаминовые Н2 рецепторы париетальных клеток желудка.
Гистамин, как показано в последнее время, играет ключевую роль в выработке соляной кислоты. Под его действием резко повышается секреция соляной кислоты.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов являются одними из наиболее сильных из известных лекарственных средств, тормозящих секреторную функцию желудка.
Как известно, существуют два типа гистаминовых рецепторов:
- Н1-гистаминорецепторы, которые локализованы в мелких артериальных сосудах, бронхах, гладких мышцах кишечника, сердца;
Средства, блокирующие данные рецепторы (димедрол, тавегил и др.), устраняют эффекты гистамина на соответствующие органы.
- Н2-гистаминорецепторы расположены в париетальных клетках слизистой желудка, в миометрии, а также в некоторых сосудах.
Средства, блокирующие этот тип рецепторов, снижают секрецию желудочного сока. Наиболее отчетливо Н2-гистаминоблокаторы подавляют базальную и ночную секрецию соляной кислоты на 80-90%, тормозят выработку пепсина. Ускоряют заживление язв и уменьшают выраженность болевого синдрома.
Выделяют три поколения Н2-гистаминоблокаторов,
I-ое поколение
ЦИМЕТИДИН Cimetidinum (гистодил, тагамет); в таб. по 0,2 и в амп. по 2 мл 10% раствора), препарат, синтезирован 10-15 лет назад. Циметидин ↓ моторную функцию желудка, ↓ секрецию пепсина, объем желудочного сока и содержание в нем соляной кислоты. Продолжительность антисекреторного действия 6-8 часов. Существует препарат циметидина продленного действия – нейтроном ретард, кратность назначения которого 1 раз в сутки.
II-ое поколение
Препараты 2-поколения в 4-5 раз эффективнее препаратов 1 поколения, действуют в течение 10-12 часов, не обладают побочными эффектами циметидина.
РАНИТИДИН (ЗАНТАК, РАНИСАН; Ranitidini hydrochloridum); в таб. по 0, 15 и 0, 3. Препарат по своим фармакологическим эффектам аналогичен циметидину, но свободен от антиандрогенного действия, а также более активен (в 5-10 раз) и обладает более высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении Н2-гистаминорецепторов, нежели циметидин. Ранитидин также менее токсичен.
III-е поколение
Препараты, по антисекреторному эффекту больше в 9 раз ранитидина, в 32 раза эффективнее циметидина.
фамотидин (КВАМАТЕЛ, ГАСТРОСИДИН, УЛЬФАМИД).
Целесообразным является сочетание Н2-гистаминоблокаторов с М-холиноблокаторами, в частности с гастроцепином.
Препараты 4-го и 5-го поколения практически лишены побочных эффектов препаратов 1-ых поколений
Блокаторы протоновой помпы
Эта группа препаратов необратимо ингибируют мембранную H+K+АТФазу (протонового насоса париетальных клеток), участвующие в конечной стадии и экскреции НСl. Н+К+АТФаза находится на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток, который осуществляет обмен ионов Н+ на К+ независимо от стимуляции рецепторов на базальной мембране.
Препараты являются пролекарствами, то есть приобретают свои свойства только в кислой среде желудка. Активные метаболиты соединяются с Н/К АТФазой дисульфидными мостиками. При использовании данной группы повышается концентрация гастрина в крови, поэтому при резкой отмене, без прикрытия антацидов может возникнуть синдром “рикошета”. Эта группа препаратов обладает бактеристатическим действием в отношении Н. pilory .