Таблица 11
Половозрастной состав групп больных туберкулезом с различными клиническими формами
Группы сравнения | Мужчины n, (%) | Женщины n, (%) | Cуммарно n, (%) | Средний возраст ± S.D. |
ТБ внутригрудных лимфоузлов | 21 (9,9) | 13 (12,6) | 34 (10,8) | 6,8 ± 3,4 |
Очаговый ТБ | 17 (8,1) | 10 (9,7) | 27 (8,6) | 35,7 ± 14,1 |
Диссеминированный ТБ | 53 (25,1) | 15 (14,6) | 68 (21,7) | 36,9 ± 13,3 |
Инфильтративный ТБ | 104 (49,3) | 54 (52,4) | 158 (50,3) | 33,4 ± 12,7 |
Остальные формы | 16 (7,6) | 11 (10,7) | 27 (8,6) | 36,4 ± 11,6 |
Примечание. n – численность в группе; S.D. – стандартное отклонение.
При сравнительном изучении распределения частот «нулевого» генотипа гена GSTM1 группы больных первичным ТБ с поражением внутригрудных лимфоузлов и пациентов с инфильтративной формой отмечена тенденция к снижению доли лиц, гомозиготных по делеции, среди индивидов с ТБ вторичного генеза (70,6% и 52,3%, соответственно, р=0,058).
Анализ частот генотипов полиморфизма 313A>G гена GSTP1 в группах больных с ТБ внутригрудных лимфоузлов и инфильтративным ТБ также показал различия между этими двумя группами (р=0,026) за счет преобладания гетерозигот A/G у лиц больными вторичным ТБ по сравнению с первичной формой (50,0% и 34,4% соответственно).
Таким образом, отмечена связь полиморфных вариантов генов ферментов I и II фаз метаболизма GSTP1 313A>G и CYP2C19 681G>A в развитии ТБ легких у русских жителей г. Томска. Показана протективная роль генотипа G/G полиморфизма гена GSTP1 313A>G для развития ТБ легких. В то же время, установлено возможное модифицирующее влияние полиморфизма 681G>A гена CYP2C19 на увеличение объема зоны поражения легочной ткани при уже возникшем заболевании. Эти данные говорят о том, что изученные полиморфные варианты генов системы метаболизма оказывают вклад на развитие туберкулезного процесса у русских г. Томска.
3.2.3. Сравнительный анализ роли полиморфных вариантов генов системы метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза
Согласно поставленной задаче, в ходе исследования был проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов исследуемых локусов между группами больных ТБ и БА. Для делеционного полиморфизма гена GSTM1 показано, что частота «нулевого» генотипа у больных БА превышает таковую в группе больных ТБ (71,0% и 59,4% соответственно; c2=4,85, р=0,028) (рис. 4), а относительный риск развития БА по сравнению с ТБ у носителей «нулевого» генотипа гена GSTM1 составил 1,68 (95% CI: 1,06-2,67). Полученные данные еще раз подтверждают высокую важность функционирования глутатионовой S-трансферазы m1 в развитии БА, поскольку были получены различия в частотах генотипов данного полиморфизма гена GSTM1 при сравнении больных БА и контрольной группы (р=0,008). Для полиморфных вариантов генов глутатионовых S-трансфераз q1 и p1 при сравнении частот генотипов статистически значимых различий не показано (р=0,162 и р=0,387 соответственно).
Группы сравнения | Ген (полиморфизм) | |||
GSTP1 (313A>G) | CYP2E1 (7632T>A) | CYP2C19 (681G>A) | ||
БА | N гетерозиготных родителей | 38 | - | 39 |
N унаследованных аллелей | A=13; G=25 | - | CYP2C19*1=24; CYP2C19*2=15 | |
TDT (p) | 3,79 (0,052) | - | 2,08 (0,150) | |
ТБ | N гетерозиготных родителей | 17 | 11 | - |
N унаследованных аллелей | A=10; G=7 | Т=8; А=3 | - | |
TDT (р) | 0,53 (0,467) | 2,30 (0,129) | - |
Примечание. TDT – значение теста Transmission/Disequilibrium Test; р – достигнутый уровень значимости.
При анализе семейного материала больных БА наблюдалось предпочтительное наследование аллеля 313G гена GSTP1 больными от гетерозиготных родителей (TDT=3,79, р=0,052), близким к статистической значимости (табл. 12). Ген GSTP1 локализован на хромосоме 11q13, а для этого региона показано сцепление с бронхиальной гиперреактивностью и атопией [Daniels et al., 1996; Thomas et al., 1997]. Полученные данные позволяют предполагать возможное участие глутатионовых S-трансфераз p1 в детоксикации и элиминации токсических продуктов в эпителиальных тканях респираторного тракта. Данные о неоднозначных изменениях каталитической активности при мутации 105Val [Watson et al., 1998], позволяют предположить, что недостаток соответствующего фермента, задействованного в метаболизме ксенобиотиков, приводит к нарушению детоксикации электрофильных реактивных метаболитов, образующихся в I-й фазе биотрансформации и оказывающих повреждающее действие на бронхи, тем самым, провоцируя развитие БА у предрасположенных индивидов.
Для гена CYP2E1 (7632T>A) не удалось проследить наследование аллелей для больных БА в силу низкой гетерозиготности родителей пробандов. Использование TDT для гена CYP2C19 (681G>A) не показало значимой ассоциации с заболеванием (TDT=2,08, p=0,150). Значение TDT для полиморфизма 313A>G гена GSTP1 не показало преимущественного наследования ни одного из аллелей пробандами больными ТБ (TDT=0,53, p=0,467), в отличие от такового значения для больных БА. В случае полиморфизма по «нулевым» аллелям для генов GSTT1 и GSTM1 применение TDT затруднено по причине невозможности определения гетерозиготного носительства.
В целом, семейный анализ наследования аллелей генов ферментов метаболизма ксенобиотиков показал отсутствие предпочтительного наследования аллелей больными потомками от гетерозиготных родителей, однако для аллеля 313G гена GSTP1 получено значение TDT близкое к статистической значимости.
3.4. Оценка связи комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с туберкулезом и бронхиальной астмой
Спектр изоформ определяет соотношение метаболических путей биотрансформации ксенобиотиков и спектр образуемых метаболитов. В результате генетически обусловленного полиморфизма этих ферментов может возникать дефицит либо значительная активность отдельных изоформ, что определяет риск развития заболевания. Знания о физиологической функции ферментов метаболизма ксенобиотиков, свидетельствующие о четкой и скоординированной работе I и II фаз биотрансформации, позволяют предположить, что наиболее важная информация об их роли в патогенезе заболеваний будет получена при анализе носителей определенных сочетаний генотипов.