На сегодняшний день показано сцепление БА и ее клинических проявлений со многими хромосомными регионами. Изучение кандидатных генов показало сцепление с атопией и бронхиальной гиперреактивностью по многим локусам, но наибольшая важность показана для регионов 5q, 6p, 11q, 12q, 13q, 14q, 16p, и именно для этих локусов получены воспроизводимые результаты (табл. 2).
Таблица 2
Гены-кандидаты бронхиальной астмы и связанных с ней клинических фенотипов
| Локализация | Молекула | SNP/мутация | Связанный фенотип | Литературный источник |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1р32 | Гистамин-N-метил-трансфераза | С314Т(Thr105Ile) | Астма | Yan et al., 2000 |
| 1p13.3 | GSTM1 | del | Астма Атопия | Ляхович и др., 2000; Вавилин и др., 2002; Zhang et al., 2004 |
| 2q14 | IL1A | G/T at +4845 | Астма | Adjers et al., 2004 |
| 3p21 | СCR5 | CC5-∆32 | Астма | Hall et al., 1999 |
| 5q22-q24 | СYP1A1 | Аллель Val | Астма | Вавилин и др., 2002 |
| 5q31-34 | IL-4 | C-590T | Астма/ Общий IgE/ Специфический IgE/ Атопический дерматит | Rosenwasser et al., 1995; Walley et al., 1996; Noguchi et al., 1998; Kawashima et al., 1998; Burchard et al., 1999 |
| С+33Т | Астма/ Общий IgE | Dizier et al., 1999; Nagarkatti et al., 2004 | ||
| 5q31 | IL-13 | C-1055T; (C-1112T); A-1512C C1923T; G2525A; C2580A; C2749T; G427557A; +79Т>С; Arg110Gln | Атопическая астма/ Общий IgE | Van der Pouw Kraan et al., 1999; Graveset al., 2000; Liu et al., 2000; Heinzmann et al., 2000; Eder et al., 2004 |
| Β2-AR | G-1023A; C-709A; G-654A; C-468G; C-406T; T-367C; T-47C; T-20C; G46A; C79G G252A; C491T; C523A; G-654A; G46A; Gly16Arg | Лекарственный ответ (изучение гаплотипа) FEV1 Астма FEV1 Гормоно-зависимая астма | Reihsaus et al., 1993; Drysdale et al., 2000; Summerhill et al., 2000 | |
| 5q31.1 | CSF2 | 117Thr | Астма | Hoffjan et al., 2004 |
| 5q31.1 | СD14 | -159C→T | Общий IgE | Baldini et al., 1999; Gao et al., 1999 |
| 5q35 | LTC4 synthase | -444C | Аспирин-зависимая астма | Senak et al., 2000 |
| 5q31 | SPINK5 | G1258A | Астма | Kabesch et al., 2004 |
| 6p | Il17F | Астма | Ramsey et al., 2005 | |
| 6p21 | HLA-II | Специфический IgE | Moffatt, 1996 | |
| 6p21.3 | TNF | G-308A | Астма | Sandford et al., 2004 |
| LT-α | Астма | Moffatt, Cookson, 1997 | ||
| 6р21-12 | PAF-acetyl-hydrolase | Ile198Thr Ala379Val | Атопическая астма/Общий IgE/ Специфический IgE | Kruse et al., 2000 |
| 6p21 | HLA-G | Астма/ Бронхиальная гиперреактивность | Nicolae et al., 2005 | |
| 7р | Гаплотип-блок GPR154 (GPRA) | Астма | Melen et al., 2005 | |
| 8p23.1-p21.3 | NAT2 | 590G>A | Астма | Ляхович и др., 2000 |
| 9q33.1 | TLR4 | Asp299Gly | Астма | Fageras Bottcher et al., 2004 |
| 10p15 | GATA3 | Фенотипы астмы | Pykalainen et al., 2005 | |
| 11q12-13 | CC16 | A38G | Астма | Laing et al., 1998 |
| 11q12.1 | FcεR1-β | 237Gly Ile181Leu Leu181/Leu183 E237G | Астма/ Атопия/ Бронхиальная гиперреактивность | Shirakawa et al., 1994, 1996; Hill et al., 1995, 1996; Hoffjan et al., 2004 |
| 11q13 | GSTP1 | Ile105Val | Атопическая астма/ IgE/ Кожные аллергопробы/FEV1/ Атопический дерматит | Fryer et al., 2000; Cафронова и др. 2003; Tamer et al., 2004 |
| 12q13 | STAT6 | G2964A | Астма | Gao et al., 2000 |
| 12p13.31 | C3 C3AR1 | 4896C/T 1526G/A | Астма/ Общий IgE | Hasegawa et al., 2004 |
| 12q24.2-q24.31 | NOS1 | 5266 C/T | Общий IgE | Holla et al., 2004 |
| 13q14.2 | CYSLTR2 | 601A>G; -1220A > C | Астма | Pillai et al., 2004; Fukai et al., 2004 |
| 13q14 | PHF11 | Атопический дерматит | Jang et al., 2005 | |
| 14p11 | TCR | VA8.1(*)2 | Специфический IgE | Moffatt et al., 1997 |
| 14q32 | TLR2 | TLR2/-16934 | Атопия | Eder et al., 2004 |
Mast cell chymase | MCC BstXI | Экзема/ Общий IgE/ Атопический дерматит | Mao et al., 1996, Tanaka et al., 1999 | |
| 16p12.1 | IL4R | Гаплотип C-3223T, Q551R, I50V | Атопическая астма | Hytonen et al., 2004 |
| 16р12-р11 | IL-4Rα | Q576R; S503P; Ile50Val; Ser727Ala; Glu375Ala;Cys406Arg;Ser411Leu;Ser478Pro;Ser761Pro;Gln551Arg;T/C (+22446) | Атопия/IgE/ Атопический дерматит/Атопическая астма (исследование гаплотипа) | Hershey et al., 1997; Mitsuyasu et al., 1998; Kruse et al., 1999; Ober et al., 2000; Adjers et al., 2004 |
| 17q11-q12 | RANTES | G403A | Астма/ атопия/ атопический дерматит | Nickel et al., 2000, Fryer et al., 2000 |
| 17q11.2 | NOS2A | D346D | Астма | Hoffjan et al., 2004 |
| 19q13.1 | TGFB1 | -509T allele | Астма | Hoffjan et al., 2004 |
| 22q11.2 | GSTT1 | del | Астма/ Атопия | Fryer et al., 2000, Вавилин и др., 2002, Иващенко и др., Ляхович и др., 2000 |
| Xq | IL-13Rα1 | A1398G | Общий IgE | Heinzmann et al., 2000 |
| DAP3 | Астма/ Общий IgE | Hirota et al., 2004 | ||
| LTC(4) | A(-444)C | Астма | Kedda et al., 2004 |
В отношении астмы проведено 13 полногеномных исследований (в том числе исследование в различных расовых группах), в результате чего было подтверждено сцепление БА с регионами 5q23-31, 6p21-23, 12q14-24, 13q21-qter и 14q11-13, а также определена важность новых регионов астмы 2q33, 5p15, 11p15, 17p11, 19q13, 21q21 [Daniels et al., 1996; The Collaborative Stady on the Genetics of Asthma, 1997, 2004; Ober et al., 1998; Hizawa et al., 1998; Wjst et al., 1999; Yokouchi et al., 2000; Cookson et al., 2001; Koppelman et al., 2002]. Полученные данные еще раз свидетельствуют в пользу того, что в этиологии и патогенезе БА задействовано исключительное множество генов, каждый из которых в отдельности может вносить лишь относительно небольшой вклад в общую генетическую подверженность к заболеванию.
Изучение этиологии и патогенеза БА показало важную роль в формировании этого заболевания интерлейкинов (ИЛ), ответственных за индукцию и поддержание воспаления при данной патологии [Chung, Barnes, 1999]. Интересным фактом оказалось то, что гены цитокинов, играющих существенную роль в патогенезе БА расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31-33 [Arai et al., 1990]. На сегодняшний день показана связь БА и ее клинических проявлений со многими генами ИЛ и их рецепторов [Nanavaty et al., 2001] Так, сотрудниками лаборатории популяционной генетики НИИ медицинской генетики (г.Томск) совместно с кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней (заведующий – д.м.н., профессор Огородова Л.М.) лечебного факультета Сибирского государственного университета в рамках работы по изучению генетической компоненты подверженности к БА была показана ассоциация аллеля С-703 гена IL5 с этим заболеванием, характеризующимся бронхиальной гиперреактивностью [Фрейдин и др., 2000]. Кроме того, установлено, что генотип G/G 3’-UTR гена IL4 является фактором риска тяжелого течения заболевания, а гетерозиготный генотип G/С 3’-UTR этого же гена – протективным фактором, ассоциированным с легкой астмой [Огородова и др., 2002; Freidin et al., 2003]. Анализ вклада генотипической изменчивости по генам ИЛ и их рецепторов в фенотипическое варьирование количественных, патогенетически значимых для БА признаков показал, что гены ИЛ и их рецепторов по отдельности определяют 2-5% общей фенотипической дисперсии количественных показателей (1,63-5,54% у мужчин и 1,03-2,15% у женщин) [Фрейдин и др., 2003].
К настоящему моменту накапливаются результаты работ, посвященных анализу связи полиморфизма генов системы ферментов метаболизма ксенобиотиков с атопическими заболеваниями (табл. 3). Многолетние исследования, проводимые в НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (г. Новосибирск) и в НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (г. Санкт-Петербург) показали связь полиморфизма генов системы ферментов метаболизма с формированием предрасположенности к БА и особенностей ее клинического фенотипа.
Малочисленность имеющихся данных о значимости генов системы метаболизма ксенобиотиков для БА, а также их противоречивый характер, свидетельствуют о чрезвычайной актуальности таких исследований, так как относительно генов метаболизма в ряде случаев, возможно точно установить факторы, обусловливающие их патологический эффект [Ляхович и др., 2000; Schwartz et al., 2004].
Таблица 3
Связь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с бронхиальной астмой и ее клиническими проявлениями
| Ген (полиморфизм) | Ассоциация | Литературный источник |
| GSTT1 (+/del) | БА/ пищевая аллергия | Ляхович и др., 2000; Иващенко и др., 2001; Вавилин и др., 2002; Gilliand et al., 2002; Brasch-Andersen et al., 2004 |
| GSTM1(+/del) | ||
| CYP1A1(Ile462Val) | БА/ пищевая аллергия/ эозинофилия | Ляхович и др., 2000; Вавилин и др., 2002 |
| NAT2(S1, S2) | БА/ пищевая аллергия/ эозинофилия | Luszawaka-Kutrzela, 1999; Gawronska-Szklarz et al., 2001; Вавилин и др., 2002 |
| GSTP1(313A>G) | БА/ положительные прик-тесты/ уровень IgE/ атопический дерматит/ гиперреактивность бронхов | Fryer et al., 2000; Сафронова и др., 2003; Tamer et al, 2004; Сarroll, 2005 |
| CYP2E1 (-2964G/A) | Эффективность лечения БА | Obase et al., 2003 |
Обобщая вышеизложенное необходимо отметить, что полученные данные позволили значительно продвинуться в определении генов, полиморфизм которых, возможно играет существенную роль в развитии заболевания. Однако вследствие сложного клинического фенотипа БА, полигенной модели наследования и значительной роли воздействий внешней среды в развитии и прогрессировании этого заболевания, большее число генов подверженности к астме до сих пор остается до конца не идентифицированным и требует дальнейшего исследования.
Туберкулез (ТБ) – одно из самых распространенных инфекционных заболеваний, характеризующееся преимущественно хроническим течением различных клинических форм, своеобразием специфических иммунологических и морфологических проявлений. Проникновение в организм возбудителя ТБ является необходимым, но недостаточным условием для развития болезни, и в патогенезе ТБ взаимосвязаны взаимодействие инфекционного агента, факторы среды и особенности организма хозяина (пол, возраст, сопутствующие заболевания, общая реактивность организма и т.д.). ТБ отличается клиническим полиморфизмом, который определяет различные формы заболевания – от малых с бессимптомным течением до обширных деструктивных процессов в легких с выраженной клинической картиной, а также наличием туберкулезного процесса различной локализации в других органах [Хоменко, 1990]. По-видимому, причины таких различий обусловлены не только неблагоприятным сочетанием внешних факторов, но и особенностями организма, обусловленными его генотипом. Так, отмечено, что некоторые индивиды проявляют врожденную относительную резистентность к ТБ [Авербах, 1976]. Благодаря этому заболевает лишь малая часть населения, в то время как, по данным ВОЗ, инфицируется практически каждый третий житель планеты [Шайхаев, 1999].