Смекни!
smekni.com

Фармакокінетика (стр. 2 из 3)

Полегшена дифузія речовин відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом всмоктуються глюкоза, амінокис­лоти, вітаміни. Зокрема, для абсорбції вітаміну В12 в тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку.

Фільтрація ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від властивостей і місця розташування останньої, розмір пор може коливатися від 0,35 до 0,8 мм. Через пори проникають сполуки, що мають низьку молекулярну масу: вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проходять, чому заважає заряд, який існує на мембрані клітин.

Активний транспорт забезпечується специфічними транспорт­ними системами клітин і відбувається за витрат енергії, проти гра­дієнта концентрації. Так всмоктуються серцеві глікозиди, глюко-кортикостероїди, надходить йод у щитовидну залозу.

Піноцитоз також є важливим шляхом проникнення через мемб­рану великих молекул або їх агрегатів. При цьому в місці дотику молекули лікарського засобу до біомембрани відбувається її інва­гінація, поверхня мембрани обіймає молекулу з утворенням пухир­ця, який занурюється всередину клітини. Цей шлях проникнення в клітину характерний для білків, нуклеїнових кислот, жиророзчин­них вітамінів.

Розподіл лікарських речовин в організмі

Після того, як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, подальша її доля залежить, перш за все, від її властивостей, зокрема від розмірів молекули та ступеня розчин­ності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки, наприклад гепарин, маніт, або ті, що міцно зв'язані з білками плазми, не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомо­лекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророз­чинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний, пла­центарний та інші бар'єри, надходять у всі органи та тканини.

Процес розподілу ліків пов'язаний також з інтенсивністю крово­обігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби тіопентал і гексенал після внутрішньовенного введення спочатку проникають у м'язову тканину, яка добре кровопостачається. Тому після першої ін'єкції їхня концентрація в мозковій тканині може бути недостатньою для розвитку наркозного ефекту. Для його отримання препарати необ­хідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ліків мо­жуть зменшуватись при погіршанні кровопостачання внутрішніх ор­ганів. Це буває при шокових станах, при застійних явищах у велико­му колі кровообігу на грунті серцевої недостатності.

Лікарський препарат циркулює в судинному руслі у вільній або/і у зв'язаній з білками формі. Обидві форми знаходяться у стані ди­намічної рівноваги. Препарат, зв'язаний з білками плазми, є фар­макологічно неактивним. Для прояву специфічної дії він повинен вивільнитись.

При деяких патологічних станах кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. Це спостерігається при захворюваннях печінки, опіковій хворобі, білковому голодуванні тощо. Іпоальбумінемія розвивається також в осіб похилого та старечого віку. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефек­ти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв'язування з білками крові є високим, наприклад, діазепаму, бутаміду, дифеніну, індометацину, фуросеміду, хінідину тощо. Тому при вказаних патологічних станах, також у пацієнтів похилого і ста­речого віку, дози ліків необхідно зменшувати.

У деяких випадках високий ступінь зв'язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їхньої дії. Це харак­терно для сульфадиметоксину, сульфапіридазину.

Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розпо­діляється у тканинах. При цьому препарат може створювати депо у жировій тканині, поступово з нього вивільнюватись і довший час проявляти свою дію. Наприклад, для ефіру характерний тривалий період так званої післянаркозної депресії: сонливість, в'ялість, загальмованість. Ці ефекти пов'язані з поступовим вивільненням речовини з жирових депо.

Розподіл лікарських речовин також залежить від їхньої здатно­сті проникати через біологічні бар'єри, зокрема, гематоенцефалічний (ГЕБ). ГЕБ - це система мембран, що відокремлює нервову тканину і цереброспінальну рідину від крові. Всі наркозні засоби, ліки, що впливають на психіку, добре проникають через ГЕБ. Анти­бактеріальні препарати, які долають цей бар'єр, зокрема левомі­цетин, метронідазол, можуть бути застосовані для лікування запальних процесів тканини мозку та його оболонок. Проникність ГЕБ для ліків може зростати при менінгіті (запаленні мозкових оболо­нок). Деякі речовини, наприклад тубокурарин, дитилін, метацин, цефалоспорини, практично у мозкову тканину не проникають.

Метаболізм лікарських речовин в організмі

Основною метою перетворень, яким підлягає молекула лікар­ської або іншої сторонньої речовини після надходження в організм, є зменшення її токсичності та прискорення виведення з організму. Сукупність процесій, що забезпечують ці перетворення, нази­вається метаболізмом, або біотрансформацією. Сторонні для органнів сполуки, у тому числі більшість лікарських засобів, отри­мали назву ксенобіотиків (грец. xenos - чужий). Біотрансформація відбувається переважно у печінці, але є істотною також у нирках, легенях, стінці кишечника, герці, мозку та інших органах і ткани­нах. Розрізняють два основні етапи біотрансформації.

Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних сис­тем ендоплазматичного ретикулуму, які є складовою мікросомальної ферментної системи. У процесі перетворень першої фази речо­вина може окислюватись (фенобарбітал), дезамінуватись (ефед­рин), відновлюватись (анаприлін), гідролізуватись (новокаїн). У ре­зультаті в більшості випадків фармакологічно активна лікарська речовина перетворюється на фармакологічно неактивну. Але іноді продукти першої фази мають високу активність: кодеїн перетво­рюється на морфін, діазепам - на оксазепам тощо. У ряді випад­ків продукти 1 етапу мають набагато більшу токсичність, ніж ви­хідна сполука. Таке явище отримало назву "летального синтезу". Наприклад, з етилового спирту утворюється токсичний оцтовий альдегід, з метилового спирту - формальдегід і мурашина кисло­та, з ізоніазиду - моноацетилгідразин.

Під час другого етапу метаболізму до продуктів реакції 1 фази приєднуються залишки кислот, утворюються кон'югати з глутатіоном та амінокислотами. Наприклад, морфін, парацетамол з'єдну­ються з глюкуроновою кислотою, гепарин, ізадрин - із залишками сірчаної кислоти, сульфаніламіди - оцтової. Кон'югати з глутатіоном утворюють етакринова кислота, фторотан. У результаті вини­кають сполуки, які добре розчиняються у воді і погано - в ліпідах. Тому вони не проникають у тканини і швидко виводяться із сечею, а якщо їх відносна молекулярна маса більша 300 - із жовчю. Після цієї фази лікарські речовини практично повністю втрачають свою біологічну активність.

Виведення (елімінація) ліків з організму

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигля­ді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печін­кою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.

Основним органом виведення ліків є нирки. Таким шляхом пе­реважно елімінуються ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, фурадонін, новокаїнамід, дигоксин тощо. У процесах виведення ліків із сечею відіграють роль три механізми: фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція.

Процеси фільтрації відбуваються у клубочках нирок, коли від­носна молекулярна маса ліків становить менше 90. Речовини, що мають відносну молекулярну масу 90-300, можуть виводитись як із сечею, так і з жовчю. Фільтрація порушується при шокових, колаптоїдних станах, внаслідок зменшення кровообігу і гідростатич­ного тиску плазми крові в капілярах клубочків. Якщо лікарська речовина міцно зв'язана з білками плазми, наприклад, фуросемід, вона також не фільтрується в капілярах клубочків.

Шляхом канальцевої секреції, якає активним процесом, що здій­снюється за участю ферментних систем і за витрат енергії, потра­пляють у сечу пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін тощо. Цей процес може порушуватись при розладах енергетичного обміну в нирках, наприклад, при гіпоксії, інфекціях, інтоксикаціях.

На ступінь виведення ліків із сечею також впливає їх канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування). Речовини, що розчинні в ліпі­дах, реабсорбуються пасивно. Іонізовані ліки, які є слабкими кисло­тами або лугами, реабсорбуються активно. Ступінь їх реабсорбції можна регулювати. Якщо реакція сечі у канальцях нирок кисла, це сприяє зростанню ступеня іонізації ліків, які є слабкими основами. При цьому зменшується їх реабсорбція і прискорюється виведення із сечею. Це стосується протигістамінних препаратів, хініну, теофі­ліну. І навпаки, олужнення сечі за допомогою натрію гідрокарбонату збільшує ступінь іонізації і прискорює виведення із сечею ліків, які є слабкими кислотами: саліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів. Враховують це, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних лікарських речовин при їх передозуванні.

При отруєнні ліками й іншими речовинами, які виділяються з організму через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу - підсилення сечовиділення за допомогою сечогінних за­собів (маніту, фуросеміду, етакринової кислоти) з одночасним уве­денням в організм великої кількості рідини.