Цитрамон плюс и его получение (стр. 3 из 5)

3.1. Получение парацетамола.

Ацетаминофенол относится к производным аналина. Анилин проявляет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в медицине. Введение различных заместителей в бензольное ядро и в аминогруппу приводит к получению соединений с широким спектром фармакологического действия.

Парацетамол (панадол, ацетаминофенол) обладает свойствами антипиретика (жаропонижающего), рекомендуется при невралгии, головной боли, воспалительных процессах. Его синтезируют из п-нитрохлорбензола (5), который действием этанола в присутствии щелочи и диоксида марганца превращают в нитроэфир (6). Для получения парацетамола (8) нитроэфир (7) сначала гидролизируют, а затем избирательно N-ацетилируют образовавшийся аминофенол:

Из этих же продуктов получают и фенацетин, от использования котрого в медицинской практике отказались из-за его высокой токсичности.

3.2. Получение ацетилсалициловой кислоты.

о-Гидроксибензойная (салициловая) кислота является природным веществом, содержащимся в виде эфира уксусной кислоты - о-ацетилсалициловой кислоты в цветах растений вида спиреи (spiraea ulmaria). Этот эфир был введен в медицинскую практику лечения острого суставного ревматизма еще в 1874 году, а как синтетическое лекарственное вещество стал выпускаться в промышленных масштабах в конце прошлого века под названием аспирин (приставка "а" означала, что данное лекарственное вещество не добывается из спиреи, а делается химическим путем). Аспирин называют лекарством 20-го столетия, и в настоящее время его производят в мире в количестве, превышающем 100 тыс. т в год. Известны его противовоспалительные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства. Обнаружено также, что он препятствует образованию тромбов, оказывает сосудорасширяющее действие и начинает применяться даже для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Считают, что весь потенциал лечебных свойств этого вещества еще не исчерпан. В то же время аспирин раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что может вызывать кровотечения. Возможны также аллергические реакции. Аспирин в организме влияет на синтез простагландинов (контролирующих, в частности, образование тромбов) и гормона гистамина (расширяющего сосуды и вызывающего приток иммунных клеток к месту воспаления; кроме того, он может препятствовать при воспалительных процессах биосинтезу болевых веществ).

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота – это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Плавится при температуре около 143 ⁰С.

Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Схема синтеза аспирина включает карбоксилирование сухого
фенолята натрия (1) при нагревании под давлением (до 5 атмосфер). После выделения 0-салицилата натрия (2) его превращают действием НСІ
в свободную салициловую кислоту (3), которую затем ацетилируют уксусным ангидридом или кетеном.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1.00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50.0 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0.5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0.2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45.04 мг C₉H₈O₄.

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1.3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[[2-(ацетокси)бензоил]окси]бензойная кислота.

3.3. Получение кофеина.

Кофеин – алкалоид, обладающий наркотическими свойствами и содержащийся в таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Также производится синтетически. Содержится в различных напитках (значительнее всего в чае), оказывает стимулирующее действие на нервную систему.

Химическое название кофеина – 1,3,7-триметилксантин. Соединяясь с водой, даёт кофеидин C₇H₁₂N₄O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на центральную нервную систему, а теофиллин и теобромин – в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств.

Физические свойства кофеина: белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Плохо растворим в воде (1:60), легко – в горячей (1:2), трудно растворим в спирте (1:50). Растворы имеют нейтральную реакцию; стерилизуют при +100 °С в течение 30 мин. Т_пл =234 °C.

Кофеин экстрагируют из отходов чая ( содержание алкалоида до 5 %), кофейных бобов (до 1.5 %) . В промышленности кофеин синтезируют из мочевой кислоты и ксантина. Ниже приведена схема синтеза кофеина из мочевой кислоты:

Качественной реакцией на кофеин служит образование соединений темно-коричневой окраски под действием концентрированной соляной кислоты на аммиачный раствор анализируемого образца.

Наличие примесей в кофеине проводят методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкого слоя силикагель GF ₂₅₄.

Для приготовления испытуемого раствора 0,2 г субстанции кофеина растворяют в смеси растворителей: метанол + хлороформ в соотношении 4:6 и доводят объем раствора той же смесью растворителей до 10 мл.

Раствор сравнения: 0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей метанол + хлороформ в соотношении 4:6 до объема 100 мл.

На линию старта хроматографической пластинки наносят 10 мкл (200 мкг) испытуемого раствора и 10 мкл (1 мкг) раствора сравнения. Пластинку помещают в камеру со смесью растворителей: раствор аммиака концентрированный NH₄OH + ацетон (CH₃)₂=O + хлороформ CHCl₃ + бутанол C₄H₉OH в соотношении 10:30:30:40. Когда фронт растворителей пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

На хроматограмме испытуемого раствора любое пятно, кроме основного, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения.

На наличие в растворе сульфатов, которых не должно быть больше 0.05 % (500 ppm), 15 мл раствора должны выдерживать испытание на сульфаты. Эталон готовят с использованием смеси 7.5 мл эталонного раствора сульфата (10 ppm SO₄) и 7.5 мл воды дистиллированной.

Физиологические особенности действия кофеина на центральную нервную систему были изучены И. П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) сужаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.

По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведёт к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции тоже связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка.