Первую группу составляют собственно наследственные болезни, у которых этиологическую роль играет патологический ген, роль среды заключается в модификации лишь проявлений заболевания. В эту группу входят моногенно обусловленные болезни (такие как, например, фенилкетонурия, гемофилия), а также хромосомные болезни.
Вторая группа - это тоже наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. В некоторых случаях такое "проявляющее" действие среды очень наглядно, и с исчезновением действия средового фактора клинические проявления становятся менее выраженными. Таковы проявления недостаточности гемоглобина HbS у его гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода. В других случаях (например, при подагре) для проявления патологического гена необходимо длительное неблагоприятное воздействие среды (особенности питания) .
Третью группу составляет подавляющее число распространенных болезней, особенно болезней зрелого и преклонного возраста (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, большинство злокачественных образований и др.). Основным этиологическим фактором в их возникновении служит неблагоприятное воздействие среды, однако, реализация действия фактора зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными, или болезнями с наследственным предрасположением. Необходимо отметить, что разные болезни с наследственным предрасположением неодинаковы по относительной роли наследственности и среды. Среди них можно было бы выделить болезни со слабой, умеренной и высокой степенью наследственного предрасположения.
Четвертая группа болезней - это сравнительно немногие формы патологии, в возникновении которых исключительную роль играет фактор среды. Обычно это экстремальный средовой фактор, по отношению к действию которого организм не имеет средств защиты (травмы, особо опасные инфекции). Генетические факторы в этом случае играют роль в течении болезни, влияют на ее исход.
Рассмотрим более подробно все эти четыре группы.
К хромосомным болезням относят формы патологии, которые клинически выражаются множественными пороками развития, а в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количества хромосомного материала, т.е. обусловлены геномными или хромосомными мутациями.
Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникающими заново вследствие геномной (хромосомной) мутации в гамете здорового родителя или в первых делениях зиготы, а не наследуемыми в поколениях, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде. Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбрионального развития. Поэтому патологические изменения складываются еще в пренатальном периоде развития организма и либо обусловливают гибель эмбриона или плода, либо создают основную клиническую картину заболевания уже у новорожденного. Роль хромосомной патологии в пренатальной гибели эмбрионов или плодов у человека велика. В среднем около 40% диагностируемых спонтанных абортов обусловлены хромосомным дисбалансом. Около 6% всех мертворожденных имеют хромосомные изменения. На 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни. Если все случаи множественных пороков развития среди новорожденных принять за 100%, то 35-40% будут составлять вызванные нарушением состояния хромосом.
Все хромосомные болезни по этому признаку можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом при сохранении структуры последних (геномные мутации) и обусловленные изменением структуры хромосомы (хромосомные мутации). У человека описаны все известные виды мутаций обоих типов.
Численные нарушения могут состоять в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (моносомия) или увеличения (полисемия). Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по Х-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шэрешевского-Тернера.
Этот синдром развивается при полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинство имеют хромосомный набор. К Клиническими проявлениями этого синдрома являются отсутствие у женщин обычных вторичных половых признаков, низкий рост, сближенные соски, нарушения скелета, бесплодие, разнообразные пороки внутренних органов.
Наиболее полно изучена трисомия по 21-ой хромосоме или, как ее еще называют, болезнь Дауна. Эта аномалия, названная так по имени врача, впервые описавшего ее в 1866 году, вызывается не расхождением хромосом.
К числу ее симптомов относятся задержка умственного развития, пониженная сопротивляемость болезням, врожденные сердечные аномалии, короткое коренастое туловище и толстая шея, а также характерные складки кожи над внутренними углами глаз, что создает внешнее сходство с представителями монголоидной расы. Синдром Дауна и другие сходные аномалии чаще встречаются у детей, рожденных немолодыми женщинами. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимому, она как-то связана с возрастом яйцеклеток матери. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 с сохранением его жизнеспособности.
Структурные перестройки хромосом, какого бы вида они ни были, вызывают нарушения развития организма вследствие или недостатка части материала по данной хромосоме (частичная моносомия) или его избытка (частичная трисомия).
Как пример можно привести Х-полисомию при отсутствии У-хромосомы. Такие организмы имеют хромосомный набор 47,XXX и хотя внешне женщины выглядят нормально и они плодовиты, но у них отмечается умственная отсталость.
При синдроме Клайнфельтера (47,ХХУ) мужчина обладает некоторыми вторичными женскими подовыми признаками, бесплоден, яички слабо развиты, волос на лице мало, иногда развиваются молочные железы, обычно низкий уровень умственного развития.
При хромосомном наборе 47.ХУУ мужчины имеют высокий рост, различный уровень умственного развития, иногда обладают психопатическими чертами или проявляют склонность к мелким правонарушениям.
Генные болезни делятся на две большие группы: болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К первой группе принадлежат наследственные болезни обмена веществ, биосинтеза белка, ферментов.
Примером наследственных дефектов обмена углеводов является галактоземия. Одним из путей обмена моносахаридов в организме является превращение 0-галактозы, которая поступает в организм с пищей (образуется в кишечнике при ферментивном гидролизе пищевой лактозы), в 0"глюкозу. Процесс превращения состоит из нескольких этапов и может прерваться при недостаточности фермента галактоэо-1-фосфатуридилтрансфераэы. Чаще всего мутация ведет к недостаточной активности фермента (10-12% нормального уровня). Биохимический патогенез болезни включает накопление галактозы в разных тканях и в крови, что ведет к нарушению использования глюкозы в печени, почках и головном мозгу. Галактоземия встречается среди новорожденных с частотой 1 на 35-150 тыс. рождений. Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца, поскольку с молоком поступает лактоза - источник неметаболируемой галактозы. В результате у ребенка возникают рвота и понос, приводящие к обезвоживанию организма, и постепенное развитие умственной отсталости на фоне общей дистрофии. Если с помощью соответствующей диеты, в которой предусмотрено полное исключение молочного сахара, ребенок поправляется, в дальнейшем с возрастом появляется второй метаболический путь превращения галактозы в глюкозу - при участии фермента уридилтрансфераэы.
Наследственные аминоацидопатии (наследственные дефекты обмена аминокислот) составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. К началу 1985 года их список насчитывал около 60 различных нозологических единиц, и хотя каждая из них встречается редко (1:20000 - 1:100000 новорожденных) , в сумме они составляют значительную часть наследственных дефектов обмена.
Фенилкетонурия. Клинически эта болезнь была впервые описана в 1934 году, однако лишь спустя 19 лет было установлено, что этот наследственный дефект связан с недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилаэы. В норме избыток фенилаланина, поступившего с пищей и не использованного для синтеза белка, с помощью указанного фермента превращается в тирозин. У больных фенилкетонурии эта аминокислота накапливается в крови. Повышение уровня содержания фенилаланина само по себе не опасно, но оно стимулирует необычные реакции, в результате которых в организме накапливается кетопроизводные фенилаланина. Они и вызывают повреждения нервной ткани у новорожденных и развитие умственной отсталости в дальнейшем. Поэтому если вовремя обнаружить наличие этой болезни и исключить из пищи фенилаланин, ребенок будет развиваться нормально. Существует несколько методов диагностики фенилкетонурии. Наибольшее распространение получили микробиологические тесты.
Витамины выполняют роль кофакторов, простетических групп, многих ферментов. Недостаточное поступление их с пищей резко снижает активность соответствующих обменных процессов. Возникающие при этом заболевания называют авитаминозом и легко лечат с помощью введения в организм недостающих витаминов. Однако существуют витаминонезависимые авитаминозы, при которых такие меры не оказывают эффекта. Причины таких заболеваний, а они, как правило, являются наследственными, были раскрыты после тщательного изучения метаболизма витаминов. Прежде чем выступить в качестве кофермента, витамин специальными транспортными белками должен быть извлечен из кишечника и переправлен в кровяное русло. Там он подвергается ферментативной модификации и только потом может связаться с апоферментом (если его структура не изменена), превратив его в активный фермент. Каждый из генов, кодирующих белки, ответственные за эти превращения, может быть инактивирован соответствующей мутацией. Эти генетические нарушения порождают заболевания, для лечения которых необходимо вводить в организм готовые коферменты. Разработка методов лечения должна базироваться на точном знании путей метаболизма данного витамина. Самая трудная ситуация возникает при поражении апофермента. Сейчас нет эффективных способов, позволяющих справиться с такой патологией.