Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат бу-десонид (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при использовании препарата на вазелиновой основе. Будесонид применяется также в виде порошка для ингаляций (бенакорт).
К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится также беклометазона дипропионат2, применяющийся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините (поллинозе). Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид флу-тиказона пропионат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия (биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%). Выпускается в виде аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством. Применяют при бронхиальной астме. Назначают 2 раза в день1.
Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможны значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.
Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие — блокируют рецепторы глюкокортикоидов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют иногда при синдроме Кушинга2, а также для исследования продукции кортико-тропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.
20.6.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезокси-кортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на обмен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдостерон аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным проявлением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция ионов калия (см. главу 16).
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.
Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортико-стерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезок-сикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокор-тизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь.
Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит'. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится с п и-ронолактон, используемый в качестве диуретика (см. главу 16).
Препараты
| Название | Средняя терапевтическая доза1 для взрослых; путь введения | Форма выпуска |
| Препараты глюкокортикоидов | ||
| Гидрокортизон — Hydrocortisonum | Внутрь 0,005 и 0,03 г; наружно 1—2,5% мазь; внутривенно и внутримышечно 0,05 и 0,3 г | Ампулы по 0,025 и 0,1 г препарата; таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г; 1 % и 2,5% мазь в тубах по 5 и 20 г |
| Преднизолон -Prednisolonum | Внутрь 0,005—0,01 г; наружно 0,5% мазь | Таблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г |
| Преднизолона геми-сукцинат — Prednisolonihemisuccinas | Внутривенно и внутримышечно 0,05-0,2 г | Ампулы по 0,025 г препарата (растворяют перед употреблением) |
| Дексаметазон — Dexamethasonum | Внутрь 0,0005-0,001 г | Таблетки по 0,0005 г |
| Триамцинолон — Triamcinolonum | Внутрь 0,002-0,004 г | Таблетки по 0,004 г |
| Синафлан — Synaflanum | Наружно 0,025% мазь | 0,025% мазь в тубах по 10 и 15 г |
| Флуметазона пивалат — Flumethasoni pivalas | Наружно 0,02% мазь | 0,02% мазь в тубах по 15 г |
| Беклометазона дипро-пионат — Beclometasonidipropionas | Ингаляционно 0,00005-0,0001 г | В аэрозольной упаковке для ингаляций (по 0,00005 г в одной дозе) |
| Препараты минералокортикоидов | ||
| Дезоксикортикостерона ацетат —Desoxycor-licosieroniacetas | Внутримышечно и сублингваль-но 0,005 г | Ампулы по 1 мл 0,5% раствора в масле; таблетки по 0,005 г (для сублингвального применения) |
| Дезокси корти костеро-на триметилацетат — Desoxycorticosteronitri-meihylacetas | Внутримышечно 0,025 г 1 раз в 2 нед | Ампулы по 1 мл 2,5% суспензии |
1 Дозы варьируют в зависимости от характера и течения заболевания, возраста и т.д.
1 Накопление жидкости в полости брюшины. От греч. askos — мех для хранения жидкости.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.
Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF1), гистамин, некоторые интерлейкины и др.2 Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)3. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простано-идов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.
2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).
3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зи-леутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).
6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алп-разолам).
В таблице 26.2. приведены простаноиды и лейкотриены, их препараты и производные, а также вещества, влияющие на биосинтез эндогенных лигандов и их рецепторы. Все это дано применительно к периферическим тканям.
Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.
Таблица 26.1. Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты
| Простаноид | Рецептор | Основной эффект | |
| ПГЕ,1 | ЕР, | Сокращение мыши бронхов и желудочно-кишечного тракта | |
| ЕР | ЕР2 | Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта | |
| ЕР3 | Сокращение мышц бронхов, матки; угнетение секреции железами желудка НС1 и повышение секреции слизи; угнетение липолиза; снижение высвобождения медиаторов в вегетативной нервной системе | ||
| ЕР4 | Вазодилатация | ||
| nTF, | FP | Сокращения матки | |
| nrD2 | DP | Вазодилатация (мезентеральных, коронарных, почечных сосудов) и вазоконстрикция (легочных сосудов); угнетение агрегации тромбоцитов; релаксация матки и мышц желудочно-кишечного тракта | |
| ПП2(про-стациклин) | IP | Угнетение агрегации тромбоцитов; вазодилатация | |
| ТХА2 (тром-боксан) | TP | Стимуляция агрегации тромбоцитов; вазоконстрикция | |
' Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ2: повышение температуры тела, угнетение пролиферации Т-лимфоцитов, угнетение активации макрофагов, стимуляция высвобождения кортикоетероидов и эритропоэтина.