Таблица 26.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов
| Эндогенные лиганды | Препараты эндогенных лигандов | Синтетические производные эндогенных лигандов | Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) | Ингибиторыдругих ферментов | Блокаторы рецепторов |
| I | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Простагландин F2aПростагландин Е2 Простагландин Е, | ДинопростДинопростонАпростадил | Карбопрост Мизопростол | Ингибиторы ЦОГ-1Кислота ацетилсалициловая в малых лозах Ингибиторы ЦОГ-1-2 Кислота ацетилсалициловая Ибупрофеи Диклофенак-натрий Индометацин Пироксикам Ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб | ||
| Простациклин (ПП2) | Эпопростенол | ||||
| Тромбоксан (ТХА2) | Ингибиторы ЦОГ-1 Ингибиторы ЦОГ-1-2 | Ингибиторы тромбоксансинтетазыДазоксибен | Блокаторы тромбоксановых рецепторовДальтробан |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Лейкотриены (цистеинил-лейкотриены; CysLT) | Ингибиторы 5-липоксигеназыЗилеутон | Блокаторы лейкотриеновых (CysLT) рецепторов Зафирлукаст |
К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфо-липазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фос-фолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов — липокортинов (синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1)1. Более подробно о фармакодинамике глюкокортикоидов см. в главе 20; 20.5.
К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-11) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления2. Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных про явлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противовоспалительные средства целесообразно классифицировать следующим образом.
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен Производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен Оксикамы
Пироксикам Лорноксикам II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) Целекоксиб
Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.
Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.
Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы; рис. 26.1). Как известно, простагландины вызывают гипераль-гезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ2, nrF2a, ПП2) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.
Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении1. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-тивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раздражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.
Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.
Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препаратов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.
Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропонижающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простагландинов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр тепло-регуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е,.
Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.
Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых нестероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназ (табл. 26.3).
Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин).
Таблица 26.3. Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы циклооксигеназы (ЦОГ)
| Препараты | Сравнительная ингибируюшая активность* | |
| ЦОГ-1 | ЦОГ-2 | |
| Кислота ацетилсалициловая (аспирин) | ++ | ± |
| Диклофенак натрий (ортофен, вольтарен) | ++ | ++ |
| Анальгин (дипирон, метамизол натрий) | + | + |
| Ибупрофен (бруфен) | + + | ++ |
| Индометацин (метиндол) | +++ | ++ |
* Определялись концентрации препаратов, в которых они ингибируют ииклооксигеназу на 50%. Дана примерная относительная активность веществ в отношении разных типов циклооксигеназ (опыты на ЦОГ собак).
(+) — незначительная активность. Количеством (+) обозначена разная степень активности.
Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К+ и Na+), и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.
Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделительную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.