· Создание высоких концентраций в очаге инфекции( например внутри клетки или костной ткани это трудно достигаемо)
· Отсутствие или низкий уровень токсичности антибиотика или продуктов его метаболизма на макроорганизм
· Хорошая растворимость в воде и высокая стабильность при хранении в обычных условиях.
Классифицироваться могут по различным признакам.
Классификация антибиотиков по механизму действия.
1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки микроорганизмов.
· β – лактамные антибиотики( пенициллин, карбопенемы, монобактамы, цефалоспорины)
· циклосерин
· ристомицин
· ванкомицин
механизм действия всей этой группы( β – лактамных средств): нарушается синтез клеточной стенки на самых поздних его этапах – образования поперечных сшивок, которые придают прочность. Клеточная стенка у Гр- и Гр+ отличается. У Гр+ клеточная стенка состоит из цепей пептидогликанов, которые сшиты цепочкой из 5 аминокислотных остатков глицина( пентаглициновая цепочка). Связь осуществляют ферменты – транспептидаза или карбоксипептидаза, которые обеспечивают связывание пентаглициновой цепочки с участком пептидогликана. β – лактамы по структуре похожи на участок D – ала – D – ала, поэтому транспептидаза взаимодействует не с этим участком, а с β – лактамным кольцом антибиотика, что выключает этот фермент из работы, сшивка не происходит. То есть β – лактамные антибиотики являются конкурентными антагонистами транспептидаз. Транспептидазы по – другому называют пенициллинсвязывающими белками. Таких пенициллинсвязывающих белков может быть от 1 до 9. наиболее важны ПСБ 1, 2, 3 типов. Основная масса β – лактамов может взаимодействовать с ПСБ 1 и 2 типов. Не действуют на человека. Могут нарушать синтез адгезинов( белков, покрывающих микробной клетки на микроорганизме). А не фиксирующиеся клетки делиться не могут.
Особенности действия группы:
· оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, так как бактерии без клеточной оболочки не жизнеспособны
· эти антибиотики действуют преимущественно на делящиеся клетки
· преимущественное влияние особенно природных пенициллинов на Гр+ флору, что связано с особенностями строения клеточной оболочки( у Гр- тонкая муреиновая оболочка, но есть толстый фосфолипидный слой, выполняющий барьерную функцию и мешающий проникновению антибиотиков к цитоплазматической мембране). В фосфолипидном слое есть поры, через которые могут проникать антибиотики. Полусинтетические пенициллины( ампицилин, амоксицилин) являются более водорастворимыми, чем природные, поэтому способны проникать через поры в фосфолипидном слое Гр- бактерий и достигать ПСБ. Это расширяет их спектр действия).
· Возможна комбинация внутри группы( у β – лактамных пенициллинов). :* пенициллины, устойчивые к β – лактамазе и неустойчивые. β – лактамаза – фермент, который способен разрушать β – лактамное кольцо, лишая антибиотик активности. Ее продуцируют многие микроорганизмы – стафилококки, которые устойчивы к действию пенициллина.
2. антибиотики, нарушающие проводимость цитоплазматической мембраны( более опасны для макроорганизма):
· полимиксины
· полиеновые антибиотики
· амфотерицин В
:* полиеновые антибиотики( в основном противогрибковые) в своей структуре содержат двойные связи, с помощью которых они взаимодействуют со стеролами, которые входят в состав цитоплазматической мембраны и нарушают ее проводимость.
Причина избирательности действия на грибки: в состав цитоплазматической мембраны грибков входит в основном эргостерол( у человеческих клеток основной стерол - холестерин). Препарат будет действовать в меньшей степени на человеческие клетки, из – за разности структур. Тем не менее эти препараты могут повреждать эритроциты.
:* полимиксины – в основном резервные антибиотики, действуют преимущественно на Гр- флору: синегнойная, кишечная палочки, гемофильная, сальмонеллезная. Являются катионными детергентами, взаимодействуют с анионами фосфолипидной мембраны и нарушают ее проницаемость.
Особенности действия группы
· бактерицидный тип действия
· действуют и на делящиеся, и на покоящиеся клетки
· высокая токсичность из – за универсальности строения цитоплазматических мембран. Для полиеновых – это нефротоксичность, анемия, неврологические расстройства. Для полимиксинов – это нефротоксичность, нейротоксичность, нервно – мышечная блокада, нарушения электролитного обмена( гипокалиемия, гипокальциемия).
3. антибиотики, нарушающие синтез белка
· аминогликозиды
· тетрациклины
· левомицетин
· макролиды
· фузидин
· линкозамины
Этот механизм действия характерен для антибиотиков, способных проникать через клеточную стенку бактерий. Рибосомы человека состоят из 40S и 60S субъединиц, микроорганизмов из 50S и 30S.
Вся эта группа подразделяется на две подгруппы:
1. антибиотики, влияющие на малую 30S субъединицу – тетрациклины, аминогликозиды( нарушают трансляцию)
2. влияющие на 50S субъединицу – левомицетины, макролиды( нарушают процессы транспептидации и транслокации).
Лекция № 12.
Антибиотики, влияющие на 30 S субъединицу рибосом.
Аминогликозиды.
Является высокополярным, то есть вводятся только парентерально. Плохо проникают в клетки, то есть не влияют на внутриклеточные организмы. Выводятся в неизменном виде.
Влияют в основном на синтез белка. Аминогликозиды проникают через клеточную стенку микроорганизмов через порины. Далее через цитоплазматическую мембрану они проникают с помощью специфических белков – переносчиков. Этот процесс зависит от уровня аэробной продукции, то есть процесс энергозависимый. Поэтому аминогликозиды не будут эффективны в отношении анаэробов.
Аминогликозиды в клетке связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают ее конфигурацию, в результате чего нарушается процесс считывания кода мРНК, то есть нарушается узнавание «кодона – антикодона». В результате синтезируются так называемые дефектные микробные белки, как ферментные, так и структурные. Нарушается структура и проницаемость цитоплазматической мембраны. В результате аминогликозиды оказывают бактерицидное действие.
Бактерицидное действие обеспечивается тем, что препараты нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны и нарушают синтез белка на ранних его этапах.
β – лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, будут усиливать действие аминогликозидов, так как облегчают их проникновение в клетку.
Левомицетин наоборот блокирует транспортные системы, с помощью которых аминогликозиды проникают в клетку, уменьшая активность гликозидов.
Тетрациклины.
Механизм действия связан с тем, что они, связываясь с 30S субъединицей нарушают процесс присоединения тРНК к аминоацильному участку рибосом. В результате приостанавливает процесс удлинения полипептидной цепи.
Тип действия – бактериостатический.
Кроме того тетрациклины могут связывать двухвалентные ионы( то есть могут быть хелаторами) – Mg, Ca, в результате чего выводят их из обмена, нарушая работу целого ряда ферментов. Этот эффект оказывает неблагоприятный эффект на макроорганизм.
Антибиотики, влияющие на 50S субъединицу рибосом.
Левомицетин.
Блокирует процесс переноса растущей полипептидной цепи с участка Р( пептидильный) на участок А( аминоацильный). Это делает фермент – пептидилтрансферраза.
Тип действия – бактериостатический.
Макролиды.
Блокируют фермент транслоказу, который осуществляет перенос полипептидной цепи с аминоацильного участка на пептидильный.
Тип действия – бактериостатический.
Лейкозамины.
Механизм воздействия на 50S субъединицу точно неизвестен. Но тоже нарушает синтез белка.
Особенности действия препаратов этой группы.
1. тип действия бактериостатический, за исключением аминогликозидов
2. преимущественное влияние на делящиеся клетки
3. преимущественно широкий спектр действия, так как синтез белка универсален
4. достаточно токсичны.
Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.
Рифампицины.
Механизм действия связан с блокадой ДНК – зависимой – РНК – полимеразы, то есть этот препарат нарушает синтез РНК.
Тип действия – в основном бактерицидный, но на некоторые микроорганизмы – бактериостатический.
Спектр действия широкий, но наиболее чувствительны лепры, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза.
Фторхинолоны( системные хинолоны).
Офлоксацин
Норфлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин( обладает самой хорошей фармакокинетикой).
Эти препараты хинолоны третьего поколения, так как первые два поколения предназначались для лечения мочеполовых инфекций( называются уроантисептики).
Строго говоря не являются антибиотиками, так как получены синтетическим путем. Обладают очень широким спектром действия, широко применяются.
Обладают уникальным механизмом действия, а именно: ингибируют ДНК – гиразу( топоизомеразу 2).
Важной особенностью является то, что ДНК – гираза у бактерий принципиально( по структуре, количеству субъединиц, функциям) отличается от ДНК – гиразы эукариот( клетки человека и грибов). Это объясняет высокую избирательность действия фторхинолонов на микроорганизмы и отсутствие их влияния на грибы.
Тип действия – бактерицидный. То есть должны применяться при неэффективности других антибиотиков( являются антибиотиками резерва).
Особенности действия:
1. бактерицидное действие. На быстроделящиеся клетки эффект проявляется через несколько часов, на медленно делящиеся через 1 – 2 суток.
2. ультраширокий спектр действия( не действует на грибы, вирусы, простейшие, некоторые стафилококки, трепонему)
3. низкая токсичность( но могут быть аллергии).