Лекция № 14.
Второе поколение лекарственных средств, действующих на структуру сна, делится на:
1. производные бензодиазепина
a. длительного действия – 6 – 8 часов: нитрозепам, флунитрозепам, феназепам
b. короткого действия(3 – 4 часа): нозепам( тазепам), триазолам
2. производные циклопирролидона – зопиклон( период полуэлиминации – 3,5 – 6 часов)
3. производные имидазопиридина – зольпидем( период полуэлиминации – 1,5 – 4 часа)
4. производные алифатического ряда – натрия оксибутират( период полуэлиминации 3 – 4 часа, иногда до 6 часов)
Эти препараты не являются наркозными.
Обладают очень большой широтой терапевтического действия.
Бензодиазепин.
Механизм действия связан с изменением функции ГАМК - А – рецептора. ГАМК - А – рецептор связан с хлорным каналом, состоящим из 5 субъединиц. ГАМК взаимодействует с двумя субъединицами – α, β, а γ – субъединица является модулятором чувствительности к медиатору( ГАМК), то есть именно она является бензодиазепиновым рецептором. В настоящее время они являются ω – рецепторами.
ω – рецепторы делятся на три подвида – 1, 2, 3. наиболее изучены 1 и 2 подтипы.
В отличие от ГАМК бензодиазепины не могут возбуждать ГАМК - А – рецептор( так как не связывают β и α - субъединицы).
ω1 – рецепторы располагаются в мозжечке, а ω2 – рецепторы в коре, лимбической системе, спинном мозге.
Бензодиазепин, взаимодействуя с ω – рецепторами, увеличивают чувствительность ГАМК – А – рецепторов, что увеличивает частоту открытия хлорных каналов, хлор входит в клетку, вызывая гиперполяризацию, что и приводит к торможению. В отличие от барбитуратов не действует на другие каналы.
Особенности бензодиазепинового сна:
· уменьшается латентный период засыпания( так как отсутствуют различные эмоциональные факторы)
· увеличивает продолжительность сна
· уменьшается количество спонтанных пробуждений
· в меньшей степени, чем барбитураты нарушает структуру сна: не укорачивает быструю фазу, но укорачивает 3 и 4 стадии медленной фазы сна. Таким образом, превалирует вторая фаза
· в меньшей степени, чем барбитураты влияют на вегетативные функции
· не являются снотворными наркозного типа. Доза сна существенно отличается от токсической дозы
· в меньшей степени, чем барбитураты вызывают привыкание и лекарственную зависимость
· в меньшей степени являются индукторами ферментов печени
· зависимость
· при передозировке есть специфические конкурентные антагонисты – флумазенил. Но его период полуэлиминации 53 минуты, поэтому необходимо многократное введение
Недостатки бензодиазепина:
· возможность развития лекарственной зависимости
· эффект отдачи менее тяжелый, наиболее он выражен у препаратов короткого действия. Например у триазолама эффект отдачи выражается бессонницей и тревогой
· последействие – сонливость, снижение работоспособности, памяти, внимания, нарушение моторики, головокружение. Характерно для препаратов длительного действия, так как они имеют активные метаболиты, что увеличивает их период полувыведения до 10 часов. Препараты короткого действия не имеют активных метаболитов.
Натрий оксибутират.
Является метаболитом ГАМК, в организме превращается именно в ГАМК.
В зависимости от дозы могут проявляться различные эффекты от седативного до наркозного. Применяются по всем параметрам, но в основном как наркозные.
Малотоксичен, не изменяет структуру сна, даже увеличивает уязвимые фазы сна – быструю и третью стадию медленного сна.
Не вызывает лекарственной зависимости.
Как наркозное средство имеет достоинство: антигипоксант( поэтому используется при операциях на сердце, мозге, для обезболивания родов).
Зольпидем( зопиклон).
Сходны в свойствах, являются самыми новыми, безопасными и дорогими. Обладают еще большей избирательностью на ω – рецепторы.
Зольпидем является агонистом ω1 – рецепторов, уменьшает первую стадию медленного сна и продлевает 3 и 4 стадии медленного сна.
Зопиклон – агонист ω1, 2 – рецепторов.
Особенности действия:
· не влияют на ω – рецепторы ретикулярной формации, то есть не оказывают влияния на быструю фазу сна. Таким образом, нет эффекта отдачи. Практически не изменяют структуру сна
· обладают хорошей фармакокинетикой( быстро начинают действовать)
· эффект непродолжителен, приблизительно равен продолжительности нормального сна
· отсутствие последействия, так как нет материальной кумуляции, как у барбитуратов и активных метаболитов, как у бензодиазепина
· не обладают седативным, миорелаксирующим действием.
Побочные эффекты редки( у зопиклома например сухость, горечь во рту, у золпидема – легкие нарушения памяти и психомоторной координации).
Все снотворные принимают короткими курсами, обязательны «лекарственные каникулы». Необходимо учитывать причину бессонницы для оптимального выбора препарата.
Выбор препарата в зависимости от причины бессонницы:
1. пресомническая( неврастеническая) – нарушен только процесс засыпания. Необходимы препараты короткого действия – нозепам, триазолам, зольпидем. Назначаются при стрессах. Курс лечения – 3 – 7 дней
2. интрасомническая – нарушен весь процесс и засыпание, и структура сна. Назначают препараты продолжительного действия – нитрозепам, флунитрозепам, зопиклон, натрий оксибутират
3. постсомническая( старческая) – укорочение сна с нормальным засыпанием. Нельзя назначать барбитураты, так как они являются индукторами ферментов печени( это ведет к уменьшению содержания витамина Д и К, что приводит к переломам и нарушению свертываемости крови). Сначала предпринимаются попытки установить нормальный режим: не спать днем или назначением растительных препаратов( новопассит, валериана, настойка пиона, карвалол). Если нет улучшений, то назначают дробный курс – ГАМК, зольпидем, зопиклон, иногда бензодиазепин
4. бессонница в результате апноэ
a. кратковременная( до 10 секунд) остановка дыхания приводит к гипоксии, что ведет к пробуждению
b. также для храпящих людей( наиболее характерно для пожилых людей и с избыточной массой тела)
не назначают бензодиазепин, так как он угнетает дыхательный центр.
Возможно назначение зопиклома
5. болевая бессонница (психическая и физическая). Необходима этиотропная терапия
Лекция № 15.
Противоэпилептические средства.
ЭПИЛЕПСИЯ – грубое заболевание мозга различной этиологии, характеризующееся повторными припадками в результате чрезмерных разрядов нейронов и сопровождающееся различной клинической симптоматикой. По распространенности занимает второе место среди неврологических заболеваний. Страдают эпилепсией от 0,5 до 1 % взрослого населения, дети чаще.
«эпилепсия» - схватывание. Ранее считалось, что это внешние причины. Но на самом деле внешние факторы являются лишь пусковыми. Известно, что у людей в результате инфекционных заболеваний мозга, инсультов, родовых травм формируется эпилептогенный очаг. Установлено, что достаточно 7 – 10 нейронов с измененной активностью( пейсмейкеры) для формирования этого очага. Эти нейроны видоизменены и потенциал действия формируется не только входом натрия, но и в основном кальция, что ведет к залповой активности и при наличии повышенной судорожной готовности мозга может возникнуть приступ. Внешний фактор, который приводит к формированию очага в ЦНС, и внутренний фактор – повышенная судорожная активность. ПСТ определяется постоянством тормозных систем в ЦНС, которое генетически детерминировано. Выделяют структуры, препятствующие распространению активности из очага на здоровые зоны. Это структуры с хорошо развитым внутрицентральным торможением – мозжечок, ретикулярная формация моста, хвостатое ядро, латеральное ядро таламуса. Структуры, легко вовлекаемые в судорожную активность: лимбическая система( особенно гиппокамп , который имеет самый низкий судорожный порог), ретикулярная формация среднего мозга, медиальные ядра таламуса.
Виды судорожных и бессудорожных припадков:
1.генерализованные приступы. Могут быть судорожными и бессудорожными, но всегда протекают с потерей сознания.
a. Судорожные припадки генерализованные
А) большой судорожный припадок Grandmal, тоникоклонический. Стадии – аура – может быть двигательной, обонятельной, характеризуется необычными ощущениями, далее сознание утрачивается
Б) тонические судороги, утрата сознания, больной вытягивается. Длится до 40 секунд.
В) клонические судороги – поочередное сокращение и расслабление мышц
Г) эпилептическая кома, которая переходит в сон, после пробуждения ретроградная амнезия. Если такие припадки следуют один за другим или очень длительный припадок, то это эпилептический статус, необходимо немедленное введение бенздиазепама. В других случаях не приводят медикаментозного лечения.
1. Бессудорожные формы генерализованных припадков
А) абсанс – petitmal – утрата сознания на несколько секунд, наиболее просты по картине. Чаще возникают в детском возрасте с очень большой частотой, иногда до 100 в сутки, на электроэнцефалограмме медленные волны.
Б) психомоторные эквиваленты – нарушение сознания и автоматизма действий, немотивированные и неосознанные поступки( несколько минут, часов). Когда человек приходит в себя наблюдается амнезия, трудно поддаются лечению.
2. миоклонус эпилепсия. Кратковременные судорожные подергивания отдельных групп мышц, очень часто сочетаются с большими судорожными припадками. Носит семейно – наследственный характер и характеризуется резким снижением интеллекта. Эпилептоидный тип – навязчивый, сутяжный.
3. парциальные( простые), фокальные судороги. Не утрачивается сознание, но на высоте приступа они могут переходить в генерализованные.